肌萎缩侧索硬化症的新病理特征

        美国西北大学的两个研究组发现了神经退化疾病——肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic  lateral  sclerosis,  ALS)的一个新的病理特征。神经学家和生物学家证明了与ALS有关的突变超氧化物歧化酶(Superoxide  dismutase,  SOD)蛋白如何、为什么变得易受攻击并发生聚积。这些新发现还给出了联系疾病发生和分子间聚积的证据，并且将促进这种疾病治疗的新药物和疗法的研究。有关该研究的两篇文章发表在本周的PNAS杂志上。

        ALS是一种由大脑和脊髓分子马达神经元退化导致的进行性瘫痪疾病。著名的理论物理学家斯蒂芬·霍金就是ALS患者，这种病已经使他丧失了行动和语言能力。目前，这种致死性的疾病的病因和发病机制还尚未弄清，而且也没有有效的治疗药物或方法。

        15年前，由Teepu  Siddique领导的一个国际研究组确定出了定位在第21号染色体上的第一个ALS基因。接着，他们发现SOD1基因的突变导致20％的家族性ALS病例，并且他的同事还构建出了第一个ALS转基因小鼠模型。

        虽然目前确定出的SOD1基因的单突变形式已超过100种并且已发展出多个系列的小鼠模型，但是一个关键的问题仍然没有解开：这种遗传突变如何让这种蛋白变成杀死神经元并导致神经退化疾病的毒素？

        蛋白质的异常聚积是许多神经退化疾病的共同特点，这些疾病包括ALS、阿尔茨海默症、帕金森症和朊病毒病等。但是这些蛋白质累积与疾病的相关性却未能获得很好的解释。

        六年前，Siddique和Han-Xiang  Deng博士开始研究不同的SOD1转基因小鼠模型，并且发现（在PNAS上的两篇文章中第一篇中描述）聚积和不溶性SOD1是导致疾病的病原形式。这种聚积发生在线粒体中，从而使细胞的动力工厂被损坏。

        研究人员还发现一种聚积机制：在突变SOD1存在时，正常的SOD1分子被召集并通过形成分子间的二硫键参与ALS发病机制。这种机制的发现有助于解释其他具有SOD1突变的ALS类型。

        一年前，O’Halloran的研究组证明ALS突变对SOD1蛋白的多大数未成熟形式的影响最大，能够导致这种蛋白错误折叠并形成不正确的二硫键，从而便利蛋白质的聚积。但是这个结论是通过试管中的实验获得的。为了进一步证实这个学说，O’Halloran和Yoshiaki  Furukawa与Siddique和Deng的实验室进行了合作研究。他们证实氧化压力的增加导致突变的SOD1蛋白形成错误的二硫键。研究人员分离并分析了来自若干ALS模型小鼠脊髓的聚积物。研究人员在患病小鼠中发现将SOD1分子链接在一起的分子间二硫键导致不可溶聚积物的形成。而且SOD1聚积物尤其喜欢聚积在脊髓中。这些发现公布在研究组在PNAS上发表的第二篇论文中。这些新发现将会促进ALS以及具有相似特征的其他神经退化疾病的治疗。（生物通记者杨遥） (责任编辑：泉水)

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