未知肿瘤抑制基因

                        THE  ECOLOGY  OF  TUMORS

                        No  tumor  is  an  island

                                              ——肿瘤即是一个微环境

        生物通编者按：没有任何一种肿瘤是孤岛，在肿瘤周边细胞群体中存在的化学或者物理外力，即肿瘤微环境，对于肿瘤的生长与转移有非常大的影响。利用这种所谓的“生态学”因素作为癌症治疗的靶位点实际上已经比科学家们所意识到的应用得更广泛了。

                        第一讲：未知的肿瘤抑制基因

        我们知道像BRCA1/2和APC是一些家族癌综合症的强肿瘤抑制基因的同时，也相信相当数量的低外显率的等位基因，特别是联合在一起导致家族病的等位基因仍然需要确证。目前相当大的注意力已经聚焦在肿瘤微环境中出现的蛋白的编码基因的多态性。总的来说，这些多态性在非编码区中存在并且与调节基因表达相关。

        例如，在MMP1基因的转录起始位点上游的1607碱基处插入1个鸟嘌呤，引起了该等位基因的高表达。该等位基因被证实与卵巢癌、结肠癌和恶性黑素瘤的不良预后有关。研究转基因小鼠表达MMP1的实验还没有进行，但是本实验室已经得到了MMP3的过量表达将会导致乳腺癌的发生的结果。对基质中遗传物质的变化造成的上皮细胞转化的研究已经在转基因小鼠模型中进行。在纤维神经瘤（neurofibromatosis）模型中，Luis  Parada和他的同事们已经展现了在NF1基因的两个拷贝均缺失的情况下，非肿瘤细胞中的杂合性NF1肿瘤抑制基因可以促进施旺细胞的转化。来自纳什维尔州Vanderbilt大学医学院的Hal  Moses和他的同事们证明了删除基质中纤维原细胞（fibroblasts）的TGFBR2可以导致选择性的使邻近的上皮细胞转化。

        相当多的体内证据表明肿瘤转移意味着肿瘤上皮细胞和肿瘤基质的共进化。几种致癌基因和抑癌基因的的突变，如：EGFR,  p53,  和PTEN，在肿瘤基质细胞中已经获得被删除的克隆。

        因此，与其作为一种孤独的细胞背叛者，肿瘤可能会不顾一切的需要在邻居中得到固着物。紧随其后，杀死肿瘤细胞是显而易见的，同时可能会谨慎的靶定邻近的其它“麻烦制造者”，并且修复细胞社会中的秩序。

        就像初级肿瘤微环境生态学对于肿瘤转移是决定因素一样，假如肿瘤细胞成功地建立转移集落（metastatic  colony），必需合适的生长环境。一个肿瘤细胞的转移是一个不可思议的费劲的过程，因为体内的许多监控措施可以防止肿瘤的整体入侵。为了成功地建立一个转移集落，肿瘤细胞需要（1）消化基膜，局部组织侵染的屏障，（2）向血液或者淋巴管中迁移，（3）进入血脉系统（4）在流通中逃离免疫系统的监控（5）从血管的远处逃离（6）在新的器官中存活并增殖。早于100年前，Stephen  Paget提出了“种子与土壤”假说。他的初期的乳癌细胞的转移扩散观察使他相信转移集落并不是随机的分布，并且这种集落仅仅当“种子”落到“适合的土壤”才能生长。换句话说，为了使得转移变得临床相关，肿瘤细胞需要在新的宿主组织中寻找合适的微环境。    （生物通：亚历） (责任编辑：泉水)

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