6月12日，《Cancer Cell》杂志发表了一项重要研究，揭示了去泛素化酶——圆柱瘤病肿瘤抑制因子（CYLD）在肝脏疾病中的关键作用。CYLD是一种去泛素化酶，通过去除上游信号分子的泛素链，抑制核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的过度激活。本研究发现，肝脏特异性敲除CYLD可导致肝细胞凋亡、炎症、纤维化，并最终促进肝癌发生。

具体机制上，CYLD缺失通过自发或慢性激活转化生长因子-β活化激酶1（TAK1）及其下游的c-Jun N末端激酶（JNK），触发肝门静脉周围区域的肝细胞死亡。随后，肝星状细胞和库普弗细胞被激活，释放肿瘤坏死因子（TNF）等促炎因子，加剧肝细胞凋亡并向中央静脉扩散，同时促进进行性肝纤维化和炎症。在疾病晚期，代偿性增殖导致癌性病灶形成，这些病灶特征性地重新表达癌胚肝细胞及干细胞特异性基因，如甲胎蛋白（AFP）和上皮细胞黏附分子（EpCAM）。

该研究证实，CYLD作为肝脏重要的稳态调节因子，通过抑制TAK1和JNK的失控激活，保护肝细胞免受自发凋亡，从而维持肝脏正常功能。这一发现为理解肝炎、肝纤维化及肝癌的发病机制提供了新视角，并为开发针对CYLD信号通路的治疗策略奠定了基础。