多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一种与神经系统相关的自身免疫性疾病，是仅次于创伤的中青年人致残原因，目前尚缺乏有效的治疗药物，有着“死不了的癌症”之称。

如糖尿病、大多数形式的癌症和其他常见疾病一样，多发性硬化症也不是由单一的基因所致。数十种遗传变异与环境因素协同作用引起了这一令人衰弱的神经系统疾病。

然而一个单一的遗传变异或可解释为何治疗其他自身免疫性疾病的药物往往会使多发性硬化症的症状恶化，并可确定有可能从这一治疗中受益的其他多发性硬化症患者。相关论文在线发表在7月8日的《自然》(Nature)杂志上，研究人员表示该研究还凸显了全基因组关联研究（GWAS）如何生成了有用的医学见解。

GWAS是将罹患某种特异疾病的成千上万的人进行比较，详述他们之间无数遗传变异的一种研究方法。其目的是发现相比健康人，在患者中更常见的变异。大多数这样的研究揭示的许多与疾病相关的遗传变异还存在争议，每种增加个体形成该疾病的可能性只占很小的比例。 编码肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)蛋白的基因上的一个DNA碱基就是这种情况。TNFR1蛋白可识别一种称为肿瘤坏死因子（TNF）的有效力的免疫分子，TNF可以破坏癌细胞但也与自身免疫性疾病有关。在基因组特异位点有两个“A”的欧洲血统人群相比于具有两个“G”的人群多发性硬化症发病率要高12%。

来自英国牛津大学的神经病学家Lars Fugger和他的研究小组发现A变异导致了TNFR1蛋白变短。正常情况下，蛋白质定位在细胞膜内，它可以感知细胞外流过的TNF分子，将它们的指令传递给细胞。该蛋白启动的一种级联反应可导致炎症和细胞死亡。然而Fugger小组发现缩短形式的蛋白则不会进入细胞膜。它有可能转而到了细胞外，在细胞外它结合TNF分子，阻止其向细胞传递信号。

Fugger说阻断TNF向细胞传递信号的生物药物在过去的十年里彻底地改变了如类风湿关节炎等自身免疫性疾病的治疗。然而，尽管在多发性硬化症动物模型中取得了一些令人鼓舞的成果，阻断TNF活性的药物往往不能在多发性硬化症患者体内发挥作用。事实上，它们往往还会使症状恶化，甚至有可能使易感性人群发病。Fugger认为他的团队研究的变异可以解释其原因。

Fugger说目前尚不清楚TNF是如何影响多发性硬化症的，但是在携带该基因变异的患者中，TNF阻断药物有可能通过抑制TNF信号导致了双重灾祸。正常的受体可以阻止小鼠形成多发性硬化症模型症状。

Fugger说目前还不清楚TNF阻断药物是否有可能帮助没有这种TNF变异的多发性硬化症患者，但更深入地观测在上世纪90年代的部分临床试验接受治疗的患者遗传学可以提供答案。

英国剑桥大学的神经病学家Alastair Compston去年领导一个团体在近1万名多发性硬化症患者中发现了数十个遗传风险因子。Compston说大量的遗传数据表明TNF以某种方式参与了该疾病。因此在治疗上真实存在操作它的潜力。 

Fugger希望他的研究小组的研究将帮助消除全基因组关联研究永远不会提供许多可应用于患者护理的信息这一观念。如果医生们知道TNF阻断药模拟了该疾病一个主要风险因子的效应，他们有可能设计出不同的临床试验。他说：“我们的想法是你可以利用GWAS研究确定哪些药物应该使用而哪些不该使用。”

（生物通：何嫱）