尽管近年来结核病新药和联合用药方案的开发取得了一些进展，但新药仍然较少，且在有效评估新药以提高治疗效果、缩短治疗时间和解决耐药性等方面仍面临诸多挑战。

肺结核（TB）至今仍是一种死亡率极高的传染性疾病。此外，多药耐药（MDR）结核病持续传播，对全球结核病控制构成重大威胁。估计仅有1%的多药耐药结核病患者接受了适当的药物治疗，且疗效不佳，主要原因是服药时间短，以及临床缺乏疗效优、毒性小的结核病新药。迄今为止，业内尚未完成一项多药耐药结核病新药的随机Ⅲ期临床试验。结核病新药和联合用药方案的开发仍存在大量未满足的需求。

新药研发加速前行

过去十年，药物敏感性结核病和多药耐药结核病的药物无法满足临床需求，从而加速了抗结核药物的发现、开发和评价。缩短治疗时间和减少耐药性的新药开发尤为迫切，但该领域仍显薄弱。目前，10种新型或改变用途的抗结核药物正在进行临床试验（包括两种已进入Ⅲ期临床试验）。在扩展适应证的药物中，加替沙星或莫西沙星与乙胺丁醇或异烟肼相比，治疗药物敏感性结核病可将标准6个月疗程缩短至4个月，试验结果预计在2013~2014年公布。另一项Ⅲ期临床试验在治疗继续期每周两次使用利福喷汀和莫西沙星，以缩短疗程；一项Ⅱb期研究正在评估高剂量利福喷汀替代利福平作为一线标准药物的可行性。

两种新药——靶向腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的bedaquiline（TMC-207）和可引起细胞内释放致命活性氮的硝基咪唑类衍生物delamanid（OPC-67683）已进入针对新诊断多药耐药结核病患者的Ⅱ期临床试验。进入Ⅱ期临床试验的其他化合物包括：硝基咪唑衍生物PA-824；适应证改变的恶唑烷酮利奈唑胺（已对广泛耐药结核病进行试验）；新型利奈唑胺类似物PNU-100480和AZD5847；以及与乙胺丁醇相关的SQ109。

药物评价面临挑战

短期内药物评价面临以下挑战：

首先，对新型抗结核药物的严重或罕见毒性反应进行安全性评价。尽管bedaquiline和硝基咪唑类药物前景良好，目前小剂量持续服用的不良反应风险罕见，但更广泛使用后可能出现严重毒性。当前需要开发更多新候选药物，以缩短药物敏感性和耐药结核病的用药时间，提高安全性。抗结核药物联合应用（如bedaquiline和莫西沙星联用）可能导致心脏毒性增加，需仔细研究；利福霉素类药物与bedaquiline的相互作用可能限制联合用药数量；新型恶唑烷酮类药物看似不错，但缺乏改善耐药性的证据。此外，对新药上市后的长期随访必不可少，对半衰期长和组织浓度延长的药物尤其如此。

其次，bedaquiline与吡嗪酰胺联用的14天早期杀菌活性试验不一定能提供疗效证据，因此不能作为确定药物疗效和剂量的依据。某些药物对快速复制型细菌具有早期杀菌活性，但对缓慢复制型或非复制型细菌的杀菌活性有限。在相对活性研究中，量化和比较联合用药需要优化统计方法。目前，尚无早期阶段试验能提供长期治疗的预测性结果。

未来研发困难重重

未来结核病药物研发面临诸多困难。

首先，尽管有几家公司致力于开发回报甚微的新型抗结核药物，但有些新药尚未获得独立评估，这可能阻碍药物组合试验的进展。因此，有关部门需为进行药物评估的公司提供更广泛的支持。

其次，在药物开发活动不断增加和资源有限的情况下，协调实验室药敏试验、方法学和数据库活动是药物开发成功的关键。共识数据库需提供实验室药敏试验、基于突变的基因组数据、表型/培养测试以及最低抑菌浓度与临床相关的结果。

更需注意的是，预防耐药性的药物组合的临床前试验必须非常成熟，但目前标准且合适的小鼠模型仍十分缺乏。

第三，需深入研究非复制型结核分枝杆菌的基本生物学。非复制型结核分枝杆菌的持久性和再激活延长了现有方案的治疗时间，因此需开发更具靶向性的药物。巨噬细胞中抗生素的耐药性和细菌生存机制仍有待确定，需开发抑制方法。对旧药和新药（如吸入剂型、纳米剂型和更有效的药物）的新给药途径（可针对不同细菌亚群）也迫切需要进行研究。事实上，人们至今仍不清楚利福霉素和喹诺酮类药物的最佳剂量。

第四，临床试验设计的新方法和国际标准的实施必不可少。一般情况下，结核病药物试验非常昂贵且漫长，主要因为完成治疗后监测结核病复发和长期毒性的随访时间较长。研究需多个试验点以评估药物不同时间点的疗效变化，增加了试验的复杂性和成本。

此外，目前推荐的结核病治疗方案对药物敏感性结核病虽具有很高的成功率，但需对完成治疗的大量患者进行至少12个月的随访研究。这就是当前试验如REMox（一项三组Ⅲ期研究：莫西沙星替代一线标准治疗药物乙胺丁醇和异烟肼；莫西沙星组可将治疗时间缩短至4个月，标准治疗组缩短至6个月）步伐缓慢、持续时间长的原因。该试验现已进入第6个年头，刚刚完成患者招募，对细菌治疗失败或复发患者的治疗结果将在两年后公布。

研究注重协调合作

减少患者数量的替代临床试验设计可寻找出最短、最有效和最安全的治疗方案。目前出现了一个较新的概念——自适应多组多阶段（MAMS）临床试验设计，已成功用于癌症药物研究。该设计目前正在讨论中，未来可能应用于结核病药物开发领域。

最后，还需寻找新的、可靠的结核病特异性标志物，以预测疾病复发、药物杀菌活性和治疗反应，从而对特定组合中的新药进行测试。生物标志物可对早期治疗反应进行可靠、实时的评估，这对MAMS临床试验设计尤为必要，因为基于培养的反应测试至少需等待3周，将大大限制自适应设计的效率。

尽管抗结核药物的开发和评估已取得显著进步，但随着耐药型肺结核各种亚型的出现，以及结核病与艾滋病病毒流行的聚集，未来结核病新药的开发仍面临巨大挑战。新复方药物需更有效地评价其安全性、有效性，并缩短治疗时间。新的生物标志物应具备提高采用自适应设计的Ⅱ期和Ⅲ期试验效率的特点。药物开发者、研究基金、各国政府和决策者之间的协调与合作将变得越来越重要。在当前全球经济衰退时期，结核病患病率高而经济快速增长的国家（如中国和印度）正成为结核病药物市场的主导者。