研究人员得到了人体细胞膜蛋白前所未有的清晰图像。Leiden研究人员Ad IJzerman、Laura Heitman与其同事得到了一种医学靶点蛋白，G蛋白偶联受体家族A2A腺苷受体分辨率最高的晶体结构，研究发表在Science杂志上。

受体

A2A腺苷受体是人体的主要咖啡因受体，并且与帕金森症相关。A2A腺苷受体所属的一类约800种蛋白（G蛋白偶联受体GPCR）是目前约一半药物的作用靶点。“难关全球的研究人员研究了这些蛋白数十年。”IJzerman评论道。

G蛋白偶联受体GPCR的药理反应能被变构剂微调。此前，这种效应的结构研究受到了GPCR结构分辨率的限制。研究人员对人A2A腺苷受体进行了改造，并得到了1.8埃分辨率的蛋白结构。高分辨率蛋白结构显示，水分子、钠离子和脂质/胆固醇对GPCR稳定性和功能具有潜在作用。

蛋白晶体化

要了解药物是否有效，就需要理解细胞膜上受体的工作机制。其中一个重要的研究手段是将蛋白晶体化，然后用X射线检测。IJzerman及其研究团队早在2008年就成功得到了A2A腺苷受体的晶体结构，但当时的分辨率较低。IJzerman说：“自那以后，也出现了一些其他受体晶体结构的文章，但以这样的低分辨率，有时也很难确定药物结合受体的机制。而我们现在得到的新A2A腺苷受体晶体结构，达到了细胞膜蛋白的最高分辨率。”

解开谜团

这种高分辨率的晶体结构可以帮助人们观察到此前无法辨识的事件。“这就像是拿伽利略通过原始望远镜观察到的景象，与哈勃望远镜得到的图像相比，”IJzerman解释道。现在研究人员能够观察到，举例来说，水分子如何在A2A腺苷受体激活中扮演关键角色。研究团队还在远离受体药物结合腔的地方发现了一个隐藏的钠离子位点。此前，机体内钠离子影响激素和神经递质的作用方式还是个迷，而这项研究为人们提供了更多的相关信息。

巧妙的策略

正是加州Scripps研究所（La Jolla）研究人员的巧思，使这一高分辨率的蛋白结构得以实现。油性的A2A腺苷受体蛋白并不易于结晶，研究人员将其与易于结晶的蛋白结合，从而得到极小的融合产物的晶体结构。此前他们曾使用过溶菌酶，但这次他们使用的蛋白更易于结晶，而且更适合A2A腺苷受体。这一巧妙策略得到的高分辨率蛋白结构，为人们提供的信息比此前的任何受体结构所提供的都多。

咖啡因与帕金森 

研究表明，常喝咖啡的人得帕金森症的风险更小，咖啡因能抑制A2A腺苷受体与帕金森症相关的作用。