我国科学家构建“人/山羊异种移植嵌合体”

　　山羊体内植入人的成体干细胞

　　涉及到一个机体拥有两种不同物种的细胞或组织，这种生物称为嵌合体。嵌合体一次的英语词是chimera，源于希腊神话，指狮子头、山羊身和蛇尾的雌性怪物。

　　在科学上，嵌合体可以使任何不同物种的混合，包括动物与植物、人与植物、动物与动物等。但目前引起关注的是动物与人的嵌合体。

　　2005年3月，美国加州爆出一条新闻：斯坦福大学阿尔文·魏斯曼教授率领的一个研究小组创造了具有人类神经元的小鼠--人类神经元在这种小鼠的脑中占到了1%。然而现在，这项研究事实上已经被美国政府禁止了。原因在于他们的研究存在伦理问题，国际上已经明确，禁止将全能人类胚胎干细胞引入处于早期发育阶段的动物，禁止开展人类嵌合体胚胎实验研究。

　　适用于产前治疗的肝细胞了理性分为两类，一类是胚胎干细胞（全能性干细胞）能分化为全身合组织的成熟细胞。另一类是成体细胞（组织干细胞），只能分化为所在器官的成熟细胞，如HSC。

　　黄淑祯教授的研究特别注意规避伦理方面的问题。课题组的研究均采用成体干细胞，而非胚胎干细胞进行，因而不存在任何伦理问题。

　　2002年，黄淑祯承担了这项国家863项目课题，研究计划是通过建立动物模型进行肝细胞移植研究，在动物活体内培养产生并分化出成人的有功能的组织细胞，应用于攻克人类疾病，找寻人类某些先天性/遗传性疾病治病的基因以及治疗的新途径。

　　在此之前，国际上应用造血干细胞宫内移植技术建立人/动物嵌合体方面，有人/绵羊异种移植嵌合体模型、人/猪异种移植嵌合体模型、人/大鼠异种移植嵌合体模型。

　　黄淑祯教授在国际上首次将山羊作为实验动物，成功建立了人源性肝细胞能在山羊体内长期存活的人/山羊异种移植嵌合体，从而为在活体水平上来研究干细胞的生物学特征和功能等提供了理想的动物模型。

　　宫内移植不开腹非手术注射干细胞

　　细胞移植，特别是造血干细胞移植是一种有效的治疗方法，对于多种恶性疾病、遗传性疾病和自身免疫性疾病以及组织损伤的修复等都具有广泛的应用前景。

　　然而，目前干细胞移植在临床应用上仍受到限制。一方面难于寻找到合适配型的供者，另一方面移植后常出现的宿主抗移植物排异反应，需长期进行免疫抑制治疗，给患者带来诸多痛苦和困难。

　　宫内移植是近年来发展起来的一种肝细胞移植技术，它将移植的时间推前到胎儿时期，由于胎儿早期的免疫系统尚未发育成熟，因此对移植的外源细胞产生免疫耐受性而不予以排斥，也不需要移植后进行免疫抑制治疗。

　　有关资料显示，美国科学家Zan  jani等讲人胎肝造血干细胞通过开腹腔后宫内移植的方法，移植到胎龄为48天-54天的胎绵羊体内，建立了人/绵羊异种移植嵌合体以及研究工作。

　　而黄淑祯教授的创新在于宫内移植采用非手术技术，在B超监视下，将人脐血造血干细胞注射到妊娠45天-55天的胎山羊腹中，成功地建立了人/山羊异种移植嵌合体。

　　"注射枪"要打得稳、准是关键，而他们已经做到了百发百中。据了解，目前他们已经在82头胎山羊腹中建立了嵌合体，其中有60头胎山羊移植成活。

　　干细胞可以在羊体内存活2年

　　为深讨移植的人源干细胞在山羊体内的分化情况，研究小组首次应用绿色荧光蛋白（GFP）标记来分析人体干细胞在山养活体内的生物学行为特征。构建了含有绿色荧光蛋白(GFP)报告基因反转录病毒载体并转到人造血干细胞中，然后在人/山羊嵌合体活体水平追踪人源细胞的体内行为特征。

　　结果显示，人源干细胞在山羊的血液、肝、肾、肌肉、肺等器官高比例地归巢并分化成相应的人的组织细胞（如人肝样细胞，表达人血清蛋白等），显示了广泛的可塑性，而这种可塑性并非由细胞融合机制所致。

　　综合应用分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、组织学等多学科技术，系统地研究嵌合体山羊体内人源细胞的分化和表达特征。应用流式细胞仪从灌流后的嵌合体羊的肝脏中，分离单个GFP+细胞，运用分子生物学技术证明存在于嵌合体山羊体内的GFP+细胞确实是人细胞。

　　在此基础上，研究小组还首次应用Affymetrix基因芯片分析了人/山羊嵌合体种人源基因的表达谱，先是诸如信号传导、膜和受体内蛋白以及转录因子等不同类别的基因在嵌合体血液和肝脏中高度表达，获得了宝贵的科学资料。

　　黄淑祯的研究小组还构建了肝脏损伤的转基因小鼠模型，并在胎鼠怀孕12天时，运用宫内注射同种或异种干细胞来治疗小鼠的肝脏损伤，成功地使肝脏损伤获得修复。

　　这是首次将肝脏损伤与肝细胞宫内移植结合起来进行肝损伤治疗的研究，为肝脏疾病的治疗提供了新的思路、技术途径和动物模型。

　　黄淑祯教授带领科研团队通过3年的不懈努力，在干细胞研究领域终于获得国际领先水平的重要进展。期间，发表论文10篇，其中CSI收录6篇，包括著名杂志PNAS等，申请发明专利3项；在较高水平的国际学术会议，如美国血液学会议、国际实验血液学会议上，被选为大会报告或专题发言共4次。 (责任编辑：泉水)

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