通过测序癌细胞基因组，科学家们已发现大量突变、缺失或复制的基因。这些数据为寻找新药物靶点提供了宝贵资源，但及时测试这些靶点几乎不可能。为加速这一进程，麻省理工学院（MIT）的研究人员开发了一种新型RNA传递纳米颗粒，可在小鼠模型中快速筛选新药物靶点。在首项小鼠研究中，来自达纳-法伯癌症研究所和博德研究所的研究人员证实，靶向ID4蛋白的纳米颗粒可缩小卵巢肿瘤。

该纳米颗粒系统于8月15日发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。MIT David H. Koch综合癌症研究所成员、健康科学与技术、电子工程和计算机科学教授Sangeeta Bhatia表示，该系统有望突破癌症药物开发的重要瓶颈。“我们尝试建立一个管道，从基因组学中涌现的所有靶点开始，通过小鼠模型依次过滤，确定哪些靶点重要，从而区分出临床上用RNAi靶向或开发药物的优先次序。”Bhatia说。

论文另一位资深作者、哈佛大学医学院医学副教授William Hahn是“阿喀琉斯计划”（Project Achilles）的负责人，该计划旨在从美国国家癌症研究所的大量数据中鉴别癌症药物的新靶点。许多潜在靶点被认为是“无药可及”（undruggable），即蛋白质缺乏常规药物结合的口袋。新纳米颗粒传递可关闭特定基因的短链RNA，有助于科学家追逐这些无药可及的蛋白。Hahn说：“如果我们能弄清楚如何在人类中完成这一工作，将开启过去无法获得的全新靶点。”

通过阿喀琉斯计划，Hahn团队一直在测试卵巢癌细胞中许多受破坏基因的功能。通过揭示对癌细胞存活至关重要的基因，该方法将潜在靶点名单缩小至几十个。通常，确定好靶点后需遗传工程操作小鼠，耗时2-4年。而RNA干扰（RNAi）提供了一种更快速的方法：短链RNA结合信使RNA（mRNA），破坏mRNA，阻止蛋白质生成。自20世纪90年代末发现RNAi现象以来，科学家们一直寻求将其用于癌症治疗，但面临安全有效靶向肿瘤的困难，尤其是让RNA穿透肿瘤。

Bhatia实验室多年来致力于RNAi传递研究，与Hahn团队联手旨在鉴别和测试新药物靶点。他们的目标是创造一种“混合给药”技术，使研究人员能混合靶向特定基因的RNA传递颗粒，注入小鼠体内观察效果。在首次研究中，研究人员聚焦ID4蛋白，因为它在大约三分之一的高等级卵巢肿瘤（最具侵袭性种类）中过表达，而在其他癌症中不表达。ID4编码一种转录因子，与胚胎发育有关，在生命早期被关闭，却在卵巢肿瘤中被重新激活。

为靶向ID4，Bhatia团队设计了一种新型RNA传递纳米颗粒。颗粒表面用短蛋白肽标记，使其能进入肿瘤细胞。这些片段被肿瘤细胞上的p32蛋白吸引，由加州大学圣巴巴拉分校桑福德-伯纳姆医学研究所教授Erkki Ruoslahti发现。纳米颗粒中，RNA链与蛋白质混合，帮助其进入细胞后跨越内涵体膜，进入细胞主要区室，启动破坏mRNA。在卵巢肿瘤小鼠研究中，RNAi纳米颗粒治疗消除了大部分肿瘤。研究人员现正利用这些颗粒测试卵巢癌及其他癌症（如胰腺癌）的潜在靶点，并深入调查开发ID4靶向颗粒作为治疗的可能性。