近年来，科学家们逐渐认识到，乳腺肿瘤的生长不仅受癌细胞自身影响，肿瘤微环境中的多种非癌细胞也扮演着关键角色。间充质干细胞（MSC）是一种成熟的祖细胞，作为肿瘤微环境中的重要帮凶，它能够促进肿瘤向机体其他部位转移。

贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员领导了一项新研究，进一步阐明了其中的机制。研究发现，与MSC接触后，癌细胞中的赖氨酰氧化酶（LOX）基因被激活，该基因的表达能够促使转移能力较弱的原发肿瘤细胞扩散到肺部和骨骼。该研究提前在线发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS），这一发现不仅为肿瘤形成提供了关键的基础生物学信息，也为骨转移的治疗提供了新方向。

“一旦乳腺癌发生转移，尤其是扩散到骨骼中时，治疗变得极为困难，”文章资深作者、哈佛医学院助理教授Antoine Karnoub博士说。“乳腺癌细胞到达骨骼后会分解骨组织，使骨基质释放出大量因子，这些因子反过来又会滋养癌细胞，形成恶性循环。”

MSC主要由骨髓产生，是一种非造血祖细胞，负责生成骨骼、软骨、脂肪和纤维结缔组织。MSC还能支持免疫细胞发育，并被招募到炎症部位，关闭免疫应答并促进受损组织再生（如伤口修复）。几年前，Karnoub在麻省理工学院做博士后时就开始相关研究，结果显示MSC会将癌症位点误认为是需要修复的炎症病变，从而迁移到肿瘤处。

“我们发现MSC到达肿瘤位点后，会帮助癌细胞转移，使原发癌细胞扩散到机体其他部位，”他解释道。在这项新研究中，他进一步揭示了乳腺癌细胞如何响应MSC的影响，增进了对癌细胞与其微环境相互作用的了解。

研究人员将癌细胞与MSC混合培养三天，然后分离并分别分析，发现癌细胞中LOX基因的表达显著上调。研究表明，LOX是在上皮-间充质转化（EMT）过程中被激活的。在EMT过程中，原本紧密排列的癌细胞发生转变，细胞间粘附力减弱，从而大大增强了癌细胞的转移能力。

研究人员将这些细胞重新注入小鼠体内，发现肿瘤细胞转移到了肺部和骨骼。“癌症干细胞（CSC）被认为是化疗后肿瘤复发的原因，越来越多的科学家开始研究CSC的作用机制及其形成，”Karnoub说。人们通常认为EMT过程与CSC形成密切相关，因此研究人员猜测LOX可能也调节CSC，但结果否定了这一预测。研究指出，EMT与CSC通路很可能是相互独立的。

研究人员还发现，透明质酸（HA）和CD44共同负责上调LOX基因的表达。“MSC提供HA，癌细胞提供CD44，二者像锁和钥匙一样协同上调LOX表达，”Karnoub补充道。已在大量研究和临床试验中使用的HA和CD44拮抗剂有望用于治疗骨转移。

Karnoub说：“现在人们对促肿瘤因子和肿瘤抑制因子的研究越来越深入，了解癌细胞外环境对这些因子的影响具有重要意义。开发能够直接进入细胞抑制致癌因子的药物，同时抑制癌细胞与其微环境的相互作用，将能收到双管齐下的效果。”