三一学院的研究人员发现，一种在很大程度上被忽视的癌症演化形式——它驱动着侵袭性疾病并导致患者预后不良——其普遍程度远超以往的认知。通过比较来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库中数千名患者的染色体模式，研究者识别出一种预后不良的癌症亚型，其特征是染色体丢失（基因组缩减），而非通常所关注的染色体获得（扩增）。在肺鳞状细胞癌、乳腺浸润性导管癌和高级别浆液性卵巢癌中，高水平染色体丢失（单倍体化）与较差的总生存期（中位数12-18个月 vs. 30-60个月）以及化疗耐药相关。在携带高水平染色体丢失的乳腺癌细胞系中，使用PLK1抑制剂（volasertib）或WEE1抑制剂（adavosertib）处理后，其细胞活力显著降低（60-80%），而染色体稳定的细胞系则无此现象。这些发现表明，染色体丢失可能是一种驱动癌症快速演化和获得化疗耐药的机制，并提示PLK1或WEE1抑制剂可能成为此类“基因组缩减”癌症的潜在治疗策略。
癌症中的染色体不稳定性
染色体不稳定性（CIN）是癌症的一个标志性特征，其表现形式包括：非整倍体（染色体数目的增加或减少）、染色体结构变异（易位、缺失、倒位）以及基因扩增（如ERBB2（HER2）在乳腺癌中的扩增，EGFR在肺癌中的扩增）。长期以来，人们一直认为染色体不稳定性会驱动癌细胞的进化，使其能够适应化疗压力并产生耐药性。传统的细胞遗传学方法通常关注“染色体获得”（如基因扩增），而忽略了“染色体丢失”（如单倍体化、杂合性缺失（LOH））。
基因组缩减（单倍体化）
基因组缩减（单倍体化）是指染色体数目的净减少，即细胞从接近三倍体（3n）的状态变为近二倍体（2n），或从二倍体（2n）变为单倍体（1n）。其潜在机制可能是染色体错误分离，或是“染色体断裂-断裂融合-桥”（breakage-fusion-bridge）循环。可以通过拷贝数变异（CNA）分析（全外显子测序或全基因组测序）来评估基因组缩减（单倍体化）的程度。
主要发现
1. 染色体丢失与不良预后相关
在多种癌症类型中，与染色体数目增加（基因组扩增）的患者相比，染色体数目减少（基因组缩减）的患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均显著缩短。
2. 染色体丢失与化疗耐药相关
在体外，与染色体数目增加或染色体数目稳定的细胞系相比，染色体数目减少（单倍体化）的癌细胞系对卡铂和紫杉醇的敏感性更低（IC50值更高）。
3. PLK1或WEE1抑制可作为潜在治疗策略
极光激酶A（AURKA）和PLK1是参与有丝分裂的激酶。WEE1是一种调节细胞周期（G2/M检查点）的激酶。在染色体数目减少的癌细胞系中，与对照组相比，PLK1抑制剂（volasertib）或WEE1抑制剂（adavosertib）可显著降低细胞活力（60-80%）。
临床意义
1. 预后分层
在诊断时，肿瘤科医生可通过对肿瘤活检组织进行拷贝数变异（CNA）分析，以评估其基因组缩减（单倍体化）的程度。被归类为“基因组缩减”的癌症患者，其预后较差，可能需要更早或更积极的干预。
2. PLK1或WEE1抑制剂
Volasertib和adavosertib已在I/II期临床试验中进行了测试，可能被用于治疗“基因组缩减”的癌症。
未来方向
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前瞻性临床试验：将“基因组缩减”的癌症患者随机分配至“PLK1抑制剂（volasertib）+ 化疗”组与“单独化疗”组。主要结局：无进展生存期（PFS）。
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机制研究：对染色体数目减少的癌细胞系进行基因筛选（CRISPR-Cas9敲除筛选），以识别对细胞存活必需的基因（“合成致死”相互作用）。
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纵向分析：在化疗前和化疗后收集配对的患者肿瘤样本，以评估染色体丢失是否作为耐药机制被正向选择。
结论
这项发表在《自然-遗传学》上的研究发现，染色体丢失（基因组缩减）与侵袭性癌症和不良预后相关。 与染色体数目增加或稳定的肿瘤相比，染色体数目减少的肿瘤对化疗的敏感性较低。PLK1抑制剂（volasertib）或WEE1抑制剂（adavosertib）可能作为“基因组缩减”癌症患者的潜在治疗策略。