肌萎缩侧索硬化（ALS）至今仍是一种无法治愈的神经退行性疾病。近日，Gladstone研究所与斯坦福大学医学院的研究人员发现，通过操控一个特定基因，可以阻止神经细胞中有毒蛋白的积累，为ALS及其他神经退行性疾病提供了新的治疗思路。该研究成果发表于《自然·遗传学》杂志。

ALS患者通常在40至75岁之间发病，疾病会破坏控制肌肉活动的运动神经元，导致肌肉萎缩、吞咽和呼吸困难、瘫痪等症状，通常在确诊后三到五年内迅速进展并导致死亡。ALS不仅影响了物理学家斯蒂芬·霍金，还导致了棒球传奇人物卢·格里克的去世。

这项研究是神经科学家与遗传学家合作的成果，展示了跨学科研究在复杂神经退行性疾病中的重要性。研究团队发现，在酵母细胞和大鼠神经元中关闭Dbr1基因，可以保护细胞免受TDP-43蛋白的毒性影响，而TDP-43是ALS中的关键致病蛋白。

“TDP-43基因突变会导致该蛋白在细胞中积累，”Gladstone研究所的Robert V. Farese教授解释道，“随着时间的推移，TDP-43在运动神经元中达到毒性水平，并与关键的RNA结合。目前普遍认为，这种结合干扰了RNA的正常功能，损害了细胞的整体健康，最终导致神经元退化和死亡，引发ALS症状。”

尽管TDP-43已知是ALS的病因，但无法直接使其失活，因为它是细胞生存所必需的蛋白。然而，过多的TDP-43会产生毒性，因此研究人员需要利用其他基因来降低其水平。Dbr1正是这样一个基因，其编码的酶正常情况下负责分解RNA。研究团队发现，降低Dbr1水平会阻止RNA的完全分解，这些未处理的RNA会形成“诱饵”，与TDP-43结合并将其安全储存，从而允许维持神经元健康的RNA继续发挥正常功能。

这项研究首次展示了酵母作为ALS研究模型的潜力。酵母中的许多RNA加工基因与人类相似，包括Dbr1。研究人员在酵母和大鼠神经元中均发现，Dbr1基因能够抑制TDP-43的毒性。

“尽管酵母和大鼠之间相隔数百万年的进化，我们在两个模型中得到了相同的结果，”文章作者之一Matthew J. Higgins博士说，“研究表明，多余的RNA可以诱使TDP-43与之结合，从而避免影响细胞生存的关键RNA，使细胞保持健康。”

下一步，研究人员将在动物模型中继续研究，随后筛选可能抑制Dbr1的小分子化合物。他们对这项研究持乐观态度，相信这些发现最终将为ALS患者带来康复的希望。此外，由于TDP-43的毒性积累也出现在额颞叶痴呆等疾病中，这项研究可能产生更广泛的影响。