SLE及狼疮肾炎的生物治疗

        系统性红斑狼疮(SLE)是最常见的自身免疫性疾病,而狼疮肾炎是SLE最常见的并发症,由于目前病因不清,尚无法根治。传统的治疗方法疗效肯定,但药物副作用大,复发率高,特别是对于难治性及不能使用免疫抑制剂的SLE患者如何进行更合理的治疗仍是困扰广大医务工作者的一大难题。近年来,一些新的生物疗法渐趋成熟,为患者带来了更多的选择。生物疗法旨在特异性地抑制患者体内异常的免疫反应而不影响机体正常的免疫功能。

        一、细胞学疗法

        1.  去除B细胞治疗

        B淋巴细胞功能障碍是SLE发生的重要机制之一,其不仅可产生自身抗体,还可调节其他细胞分泌细胞因子和表达抗原,因此,干预B细胞有可能治疗该病。

        (1)  利妥昔单抗(rituximab):为针对B淋巴细胞表面CD20分子的嵌合鼠/人的单抗,最初于1997年被美国FDA批准用于治疗淋巴瘤。由于其可通过抗体依赖细胞毒反应(ADCC)耗竭B细胞,可提高耐药的人淋巴细胞对某些细胞毒性药物的敏感性,故近8年来该药也一直试用于治疗自身免疫性疾病。利妥昔单抗减少SLE患者的B细胞的作用,已被多项研究所证实。此外,利妥昔单抗还可以使SLE患者外周血B细胞失衡的状态得以恢复,并下调患者B细胞CD40和CD80的表达。

        已有多项开放性临床研究观察利妥昔单抗治疗SLE的效果,其主要用于治疗难治性SLE、对传统免疫抑制剂治疗无效或无法使用者,多能取得较好疗效。一般在应用糖皮质激素和环磷酰胺的基础上,2周之内予2次利妥昔单抗静注,剂量0.75~1.0  g/m2。

        利妥昔单抗可引起新的自身抗体产生是其主要副作用,但与病情无关,血中自身抗体的增高可能与残存的自身反应性记忆B细胞和(或)长期存在的自身反应性浆细胞有关。

        (2)  LJP  394:是一种选择性B细胞免疫调节剂,主要使产生抗ds-DNA抗体的B细胞处于“休眠”状态,从而下调自身抗体的产生。但该药剂量和疗效仍存在争议,有待进一步评价。

        2.  抑制T细胞活化和T-B细胞相互作用

        (1)  抗CD40配体单抗:  SLE患者活动期血清CD40配体水平升高且与抗ds-DNA抗体相关,故理论上该抗体可治疗SLE。但目前商品化的抗体疗效并不肯定,且可严重影响血小板功能,因此并未开展进一步的临床试验。

        (2)  细胞毒T细胞抗原4抗体(CTLA-4Ig):  CTLA-4Ig通过阻断T细胞活化,进而抑制B细胞功能。近年的临床观察发现:在狼疮肾炎晚期,该药与环磷酰胺合用可以延长肾脏存活率并显著减少尿蛋白。

        二、生物疗法

        生物疗法指通过调节细胞因子活性进行的治疗。细胞因子可调节机体正常的生理功能,但在某些情况下还可以产生病理作用,参与SLE的发生和发展,故应用细胞因子抑制剂有可能治疗该病。目前,细胞因子抑制剂的研究与开发也取得了长足的进步,已有一批细胞因子抑制剂进入临床或被批准上市,包括人源化的抗细胞因子或其受体的抗体、可溶性细胞因子受体、细胞因子受体拮抗剂等,收到明显疗效。

        1.  肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂

        TNFα是由活化的单核-巨噬细胞和T细胞产生的多肽激素,低浓度时对机体有保护作用;然而在高浓度时,可介导脓毒血症,并参与炎症反应。TNFα抑制剂主要包括抗TNFα抗体、可溶性TNFα受体、TNFα反义寡核苷酸等。抗TNFα抗体或抗TNFα受体的抗体能特异性地与TNFα或TNFα受体结合,阻断其生物学活性,通过改善内皮依赖的血管收缩反应来减轻炎症。

        (1)  英夫利昔单抗(Infliximab):为抗TNFα的嵌合鼠/人的单抗,能与可溶性及跨膜TNFα结合,抑制TNFα与膜表面的p55/p75受体结合。该药可导致单核细胞凋亡。1998年在美国上市后分别用于治疗克罗恩病和类风湿性关节炎。近年针对难治性SLE患者的临床研究显示其疗效肯定,英夫利昔单抗治疗SLE的随机临床试验(RCT)正在进行中。

        英夫利昔单抗可引起细胞核小体的释放,后者又是诱发SLE的主要的自身抗原,故携带某些特殊基因的患者,可出现抗核抗体(ANA)及其他自身抗体,少数患者甚至出现药物性狼疮,其安全性目前受到较大质疑。

        (2)  可溶性TNFα受体:  TNFα通过与其受体结合而发挥生物学效应。天然TNFα受体有p55和p75两种类型,均有可溶型和膜结合型两种形式。膜结合型TNFα受体由膜外区、跨膜区和膜内区三部分组成,通过膜外区与配体特异性结合,经过膜内区转导信号,产生细胞行为和功能的改变。大多数可溶性TNFα受体仍然具有TNFα结合功能,但不具有信号传导功能,因此可与膜结合受体竞争结合TNFα而发挥作用。目前只有依那西普(etanercept)在1998年获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。

        同英夫利昔单抗类似,依那西普也可以使少数患者临床上出现药物性狼疮。

        2.  抗白介素-10(IL-10)单抗、抗干扰素α(IFNα)单抗及抗C5单抗

        IL-10,IFN-α和C5均为促炎症因子,理论上其抗体可用于治疗SLE。但目前大多尚在动物试验中,尚有待用于临床。

        综上所述,对SLE患者,特别是那些对传统治疗耐受或难治性及复发的病例,细胞和生物治疗为临床医师提供了新的选择,从部分临床观察的效果来看,上述治疗方法具有潜在的应用前景。但毕竟这类药物上市的时间较短,其疗效和长期安全性有待大样本的RCT进一步评价。 (责任编辑：泉水)

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