自噬是一种细胞自我降解过程，通过清除长寿命蛋白、蛋白聚合物及受损细胞器来维持细胞内稳态。在肿瘤抑制方面，自噬可通过限制炎症、清除有毒未折叠蛋白以及移除产生活性氧簇（ROS）的受损线粒体来防止DNA损伤，从而抑制肿瘤形成。失去这些保护机制会促进癌症发生。编码关键自噬蛋白Beclin 1的基因在小鼠和人类中作为单倍不足肿瘤抑制因子的发现，支持了自噬具有抑癌功能的观点。然而，在肿瘤形成过程中自噬如何被关闭，以及Beclin 1的抑癌活性是否完全依赖于其经典自噬功能，目前仍缺乏全面的机制理解。

在最新一期（11月16日）的《科学》（Science）杂志上，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员揭示了Beclin 1与Akt信号通路之间的关联。Akt信号通路调控细胞增殖、血管生成和代谢等多种癌症相关功能。该发现表明自噬在肿瘤抑制中具有极其重要的作用。

Akt通过磷酸化并抑制结节性硬化复合体2（TSC2）和PRAS40（富含脯氨酸的Akt底物，40 kDa）来阻断自噬。这两种蛋白均能抑制mTOR，而mTOR激活时自噬受到抑制。在寻找Akt的其他直接底物过程中，研究人员确定Beclin 1是Akt的一个靶标。他们在培养的人类上皮细胞中证实内源性Akt与Beclin 1结合，并在特定位点（Ser295和Ser234）磷酸化Beclin 1。

Akt介导的磷酸化生成了14-3-3蛋白的结合位点，促进Beclin 1与14-3-3及细胞骨架蛋白vimentin结合。这种细胞骨架定位减少了Beclin 1与自噬成核相关的脂酶Vps34的相互作用，从而降低Vps34活性，导致自噬减少。值得注意的是，Beclin 1上Akt特异性磷酸化位点的突变可提高自噬，并抑制Akt诱导的肿瘤形成特征，如培养物中的贴壁非依赖性细胞生长和免疫缺陷小鼠中的肿瘤生成。这些结果确立了Beclin 1自噬功能与肿瘤抑制功能之间的关联，两者均受Akt特异性磷酸化调控。为进一步确证因果关系，需研究非磷酸化Beclin 1突变体的抑癌活性是否可通过破坏自噬信号（如同时减少下游自噬基因表达）而逆转。

目前，关于Beclin 1的功能和调控模式存在两种有趣的模型。在细胞中，Beclin 1的活性似乎受到功能相反的信号激酶的严密调控。以往报道显示，压力诱导激酶DAPK在Beclin 1的BH3结构域（Thr119位点）使其磷酸化，阻断Beclin 1与抑制因子Bcl-2/Bcl-x结合，从而促进自噬。相反，细胞生长促进激酶Akt在远端位点磷酸化Beclin 1，通过控制其细胞内定位抑制自噬活性。鉴于Akt是一种在肿瘤中激活的强效癌基因，而DAPK在许多肿瘤中缺失或失活，这提供了Beclin 1活性与肿瘤形成之间的另一关联。

另一个新出现的模型是将Beclin 1定位到不同细胞骨架元件上视为控制其功能的机制。已知Beclin 1定位到微管元件可阻止自噬。例如，Bcl-2家族的唯一BH3成员Bim与Beclin 1相互作用，使Beclin 1连接到微管元件DLC1（又称LC8）上，抑制自噬。诱导Bim磷酸化可导致Bim与Beclin 1分离，从而诱导自噬。另一种情况是，Beclin 1通过与Ambra1相互作用连接到微管细胞骨架。自噬初期，蛋白激酶ULK1激活并磷酸化Ambra1，随后Beclin 1从动力蛋白马达中释放，促进自噬。在这两种情况下，均通过磷酸化Beclin 1互作蛋白来调控Beclin 1。在新研究中，研究人员证实Akt以完全不同的机制，通过直接磷酸化Beclin 1自身，促进其定位于细胞骨架，从而抑制自噬功能。

Beclin 1的几种调控模式似乎通过使其结合不同的细胞骨架元件来操控其功能。新论文阐明的机制可能对肿瘤形成具有重要影响。