近日,国家统计局、科技部、财政部公布的2011年全国科技经费投入统计公报显示,医药制造业中规模以上工业 企业 的R&D经费投入为211.2亿元,投入强度(与国内生产总值之比)约1.46%,位列全行业的第3位。如果算工业生产总值,制药业在各行业工业生产总值占比不算大,但这样一个行业的研发投入强度却远远高于一般产业。

此前,中国工程院院士、全国人大常委会副委员长桑国卫在分析国际新药研发的若干趋势时表示,目前药物的研究方向是“更有效、更安全、更具有预测性、更快捷”。

正是因为医药领域的创新显得更缓慢、更艰难,而一种新的分子机制被提出后的验证过程也更漫长,这就需要研发者对未来看得更加长远。

　　1. 研发热切入:生物标记物

利用生物信息学将生物样本中的信息转变为数字信息,以及在尽量小的生物样本中利用尽量少的标志物得到足够信息,是目前肿瘤生物标志物的两个发展趋势。

“目前,FDA要求药物在申请临床研究时,同步提交选择敏感病人的诊断试剂盒。而FDA正在审批的候选药物中25%附有个体化药物特征的生物标志物。”中国工程院院士丁健在不久前的演讲中表示。

寻找和发现有价值的生物标志物,根据已有生物标志物进行药物研发,已经成为目前研究的一个重要热点,尤其是在肿瘤等重大疾病领域。

科学家们发现,肿瘤在生长过程中经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。这是因为肿瘤的高度异质性,或者可以说异质性是恶性肿瘤的特征之一。同种类型的肿瘤具有不同的亚型,同种亚型还有不同的分子分型(比如已发现的腺癌约有15种分型,鳞状细胞癌有5种分型等)。

上述异质性为肿瘤的治疗带来了巨大挑战。人们试图通过不同的亚型对病人进行区分以改善疗效,或找到该病的特异性分子机制、信号通路等,以研究相应的靶向药物。这种特定的分子机制、信号就是生物标志物。

简单来说,生物标志物就是一种可供客观测定和评价的特定信号指标。它可以是细胞分子结构和功能的变化,可以是某一生化代谢过程的变化,或生成异常的代谢产物或其含量,也可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现,通过对它的测定,可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。

据相关介绍,目前已有不少成功的生物标志物使用案例。比如HER2(原癌基因人类表皮生长因子受体2)基因,即c-erbB-2基因,定位于染色体17q12-21.32上,编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白,具有酪氨酸激酶活性。机体的一些正常细胞表面也有HER2表达,这些HER2基因将生长信号从细胞外发送至细胞内,告诉细胞进行生长和分裂。如果HER2过度表达,患者癌细胞有太多的HER2蛋白出现在这些癌细胞表面,就将刺激癌细胞疯狂增长。超过正常数量的HER2在相关检测中呈阳性,HER2表达阳性的乳腺癌患者通常病程进展速度更快,恶性程度更高,同时也更易复发和转移,预后情况也相对较差。

在这一特异标记物的指导下,上世纪末,针对HER2过度表达的药物“赫赛汀”上市,赫赛汀的上市为药物市场带来了一场变革,开启了个性化医疗时代。

从赫赛汀上市开始,具有靶向针对性的药物逐渐增多,包括阿斯利康的吉非替尼、安进公司的帕尼单抗,以及百时美施贵宝的西妥昔单抗等等。如今,包括大型制药公司和诊断公司在内的越来越多的企业开始加大对个体化药物及相关研发的投入。

记者了解到,近期生物谷一份对数万名业内专家和学者以邮件形式发出了问卷调查,调查结果显示:恶性肿瘤、心血管疾病、糖尿病等领域的个体化用药的临床应用受到业内普遍关注,其中,有超过四成的受访者表示关注个体化用药在恶性肿瘤方面的临床应用。

事实上,早期大多数药厂认为开发这类药物远比提高研发效率要复杂,亦担心市场细分会降低药物开发的回报率,通常更集中在研究对大部分人有效的候选药物上。他们只把个性化药物当成一个研发效率工具,用于重塑市场动态,改变药物营销轨迹,甚至在面临仿制药竞争的情况下推动销售。

然而盘点2011年全球最畅销的抗癌药发现,美罗华、安维汀、赫赛汀、格列卫等这些排名前列的全都是靶向治疗药物,它们在全球的销售额高达几十亿美元。而在时间上,最早上市的赫赛汀已经为拥有者持续提供利润达14年之久,远远长于一般化学药的利润周期。

“利用生物信息学将生物样本中的信息转变为数字信息,以及在尽量小的生物样本中利用尽量少的标志物得到足够信息,是目前肿瘤生物标志物的两个发展趋势。”中科院院士陈凯先日前在参加一大型论坛上分析认为。

另在一份2012年前25位重要的药物蛋白靶标的研究统计中可以看到,COX-1、VEGF受体等这类重要的生物标记物,均由多个机构同时进行相关研究,有的甚至有高达上百个机构和项目同时进行。

据悉,目前我国已经开展了以5类恶性肿瘤、心血管疾病、精神疾病、老年神经退行性疾病等为代表的10类重大疾病样本的收集工作,并基本完成样本收集,创建了我国重要疾病资源的共享平台,为验证和开发临床诊断标记物和诊疗手段奠定了基础。

同时,一批与重大疾病发生、分子分型、药物敏感性等相关的基因多态性位点群和预警分子靶位点,以及相关诊断试剂盒也被开发成功投放市场。

　　2. 老药续研究:或焕发新生

除注重新化合物发现和拓展已上市药物适应症之外,固定剂量新复方药,也日渐成为新药研发的热门话题。

　　今年,第二军医大学上海长海 医院 孙颖浩教授牵头的课题组发表了一篇论文:提出CUL4A是潜在的前列腺癌治疗靶标,可以作为一个分子标志物来预测前列腺癌病人的预后和对沙利度胺的治疗反应。

沙利度胺即此前臭名昭著的“反应停”,20世纪50~60年代初期在全世界孕妇中的广泛使用,导致大量“海豹畸形婴儿”出生,造成医学上巨大的灾难。此后,人们发现该药在治疗各型麻风反应如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好;随后又发现其抗血管新生作用,可用于抗肿瘤、血液系统疾病的治疗,并被批准在这些领域使用。但其作用机制一直还未被弄清,毫无疑问,如果上述靶标被证实并用于临床,沙利度胺将有可能迎来新的市场机遇。

另一个例子是阿司匹林——这个已上市100多年的老药,至今还在被不断研究之中,并不断发现其新的适应症。正是这类多年老药蕴含的巨大金矿,引发了人们对其持续性的研究。

“全球新药研发面临投入与产出严重不均衡的巨大挑战,复方创新,成为国际新药研发的最新趋势。”桑国卫指出。

除注重新化合物发现和拓展已上市药物适应症之外,固定剂量新复方药,也日渐成为新药研发的热门话题。

　　前不久,默沙东在京宣布,由其研发的全球首个DPP-4抑制剂和二甲双胍的复方口服制剂,目前已获国家食品 药品 监督管理局批准,将于明年在国内上市。默沙东方面称,这种复方制剂的优势在于,能通过双重机制获得降低血糖的作用,在抑制肝糖原产生葡萄糖总量的同时,还能促进胰腺分泌更多的胰岛素。

“这实际上反映了当前2型糖尿病治疗的新方向,即从单纯控制HbA1C向改善β细胞功能、稳定控制血糖和避免低血糖的目标迈进。”中华医学会一位糖尿病专家如是表示。

另一个国产一类新药依那普利叶酸片也属此类型。糖尿病与高血压几乎可以说是伴生病,降压药物依那普利与适宜剂量的叶酸组成的复方药物依那普利叶酸片,能够在降压的同时显著降低空腹血糖水平,对糖尿病伴随高血压的患者具有降压和降糖的双重治疗功效,这给轻度糖尿病伴随高血压病人的长期治疗提供了更好的选择。

“这类药物具有研发成本小、依从性高等多重优势。”中山大学药学院新药研究与开发中心常务副主任秦卫华在接受本报记者采访时表示。

专家提示,这类药物并非简单地将两个药物固定比例,需要严谨的研究阐明复方药物之间的作用机制,保证其安全性和有效性。据了解,近年来,不少投资巨大的复方药未能通过FDA审批,多是因为其安全性和有效性难以超越其组分的单方药所致。

不过,近年来FDA已经开始为艾滋病、结核病和癌症等这些重大的、难以攻克领域疾病的复方药提供方便灵活的审批程序和手续,希望能为具有创新性的复方药研发提供更多便利。

　　3. 中药创新:两大突破点

可从两个领域寻求创新中药的突破:一是有效部位的研发,二是经典中成药的二次开发。

日前,国家食品药品监督管理局下发《关于拟淘汰部分中药注射剂品种征求意见的函》,提示“鉴于柴辛感冒注射液等11种中药注射剂临床使用少、安全性及有效性数据不充分,现有标准难以保证产品质量均一性”,SFDA拟淘汰这11种中药注射剂。这似乎是个不好的消息,而更多中药企业认为,这给市场带来很大的空间。

　　神威药业不愿具名的市场人士坦言:“近年来,我们做得最好的品种正是中药注射剂。”中信证券一研究员也认为,“中药注射剂是目前国内 医药 品类中最易出过亿品种的细分市场。”

事实上,目前国内已有不少中药注射剂单品年销售突破10亿元人民币,如丹红注射剂、血栓通、疏血通、喜炎宁等。

统计表明,中药注射剂近5年来的复合增长率约为21%,整体市场规模约为250亿~300亿元。

SFDA官网显示,截至今年11月26日,我国有1253个不同剂型规格的中药注射剂(液)生产批文。看似不少,实际品种只有130多个,其中常用品种50多个。这些为数不算多的中药注射剂,已覆盖21个省(市)的1400多家医院,进入2010年医保目录的中药注射剂有48支,而基药目录中也有8支品种入选。

“一些中药注射剂确实在临床中有其不可被西药替代的疗效。”中国中医科学院广安门中医院一位主任表示。另有专家认为,中药注射剂现在非常难获批,市场天花板又相对较高,这也是中药注射剂单品种市场火爆的重要原因。

事实上,不仅仅是中药注射剂,随着化学药物研发困境的加大,越来越多的科学家趋向于在传统药物中寻找新出路。

“可从两个领域寻求创新中药的突破。”北京大学药学院教授屠鹏飞此前表示,一是有效部位的研发,二是经典中成药的二次开发。

　　屠鹏飞指出,有效部位新药既具有中药多成分、多靶点的作用特点,符合 中医药 理论,又除去无效成分,提高疗效,降低服用剂量,达到化学成分清楚、质量易控的目的,符合中药现代化的发展趋势。

医保商会统计显示:去年植物提取物出口额破10亿美元,今年上半年出口约6亿美元,出口额已占中药类产品出口的一半以上。

“一般的开发思路是建立提取物数据库,进行高通量筛选,确立筛选模型,进行药理毒理研究等。这种思路比较适合大研发机构,小机构可针对某一疾病提出筛选模型,并从已有药用背景的植物中进行研究,或对临床长期应用的单体药物进行结构修饰。”中医科学院某专家表示,目前很多早期的植物提取物已到了必须进行结构修饰和优化的阶段。

另一较好思路是进行经典名优中药的二次开发,它不是简单地改变剂型或改变工艺,要求是最终形成药效物质基本清楚、生物活性基本清楚的中药品种。二次开发还有一种特别的研究思路——针对经典名药的“对药”研究。例如以黄连、吴茱萸两味药6:1比例制成的左金丸,在清泻肝火、降逆止呕方面效果非常好。温州一位学者发现,如改成吴茱萸量大而黄连少,则具很好的理气降逆、化湿散寒作用,临床中颇见功效,为此提出反左金丸的构想。这种想法得到一些研究者的赞同。记者了解到,目前已有针对此类进行的药效学比较研究。

正是因为医药领域的创新显得更缓慢、更艰难,而一种新的分子机制被提出后的验证过程也更漫长,这就需要研发者对未来看得更加长远。(作者:李瑶)