胰腺癌是一种恶性程度极高、预后极差的肿瘤，患者5年生存率通常低于5%。由于胰腺位置隐蔽，早期胰腺癌难以被发现，多数患者确诊时已是晚期，加之病死率极高，因此被称为“癌中之王”。

近日，来自加州大学圣地亚哥分校和旧金山分校医学院的科学家们在小鼠模型中探究了导致胰腺导管腺癌（PDA）的肿瘤启动事件。该研究于11月29日在线发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上，或为早期检测方法和治疗策略的开发提供新线索。

加州大学圣地亚哥分校儿科糖尿病研究中心主任、儿科学与细胞分子医学教授Maike Sander与加州大学旧金山分校糖尿病中心主任Matthias Hebrok是这项研究的共同通讯作者。Sander教授指出：“此前人们认为胰腺癌起源于胰腺导管的上皮细胞。但本研究证实，胰腺导管细胞对致癌突变几乎无响应。”

研究揭示，另一种称为腺泡细胞的胰腺细胞类型在转变为导管样细胞后启动了肿瘤。此外，研究证实胰腺炎症——胰腺癌的重要风险因子——可促使腺泡细胞转变为导管样肿瘤前体。

Kras基因突变是胰腺癌常见的驱动事件。Kras基因编码的Kras蛋白参与多种细胞信号通路、细胞增殖及凋亡。阻断突变Kras基因的活性或其蛋白产物可能抑制肿瘤生长。

研究团队在有或无组织损伤的小鼠中对特定细胞群进行了追踪，证实致癌Kras可轻易诱导成体胰腺腺泡细胞（而非导管细胞）转变为PDA前体，即胰腺上皮内瘤变（PanIN）。在成体小鼠胰腺中，腺泡细胞数量远多于导管细胞。与导管细胞或泡心细胞相比，腺泡细胞产生PanIN癌前病变的能力强约100倍。此外，当腺泡细胞发生PanIN病变时，它们激活了导管转录因子Sox9。科学家发现，激活Sox9是将腺泡细胞转变为癌前病变的必要条件。过表达Sox9基因可促进成体组织中异常的、胰腺炎相关的改变以及Kras诱导的PanIN形成。

表达Sox9的导管细胞和泡心细胞对Kras诱导的致瘤性转化具有显著耐受性。这些结果强调了腺泡细胞在胰腺癌起始阶段的关键作用，并指出Sox9是阻止早期肿瘤启动事件的潜在靶点。