丙型肝炎（丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝脏感染，全球约有7100万慢性感染者，其中中国患者数量庞大，且以基因型1b为主。近年来，随着直接抗病毒药物（DAAs）的突破，丙肝治疗已从干扰素时代进入全口服、高治愈率时代。本文回顾了2010年代初期跨国药企在中国等新兴市场的丙肝药物研发竞争，并基于最新进展进行深度解析。
在中国，丙型肝炎是一个日趋严重的公共卫生问题，对于药企而言也意味着巨大的市场机遇。罗氏（Roche）、吉利德科学（Gilead Sciences）、艾伯维（AbbVie）等跨国药企曾争相开发全口服药物的治疗方案，以取代当时常用的干扰素注射治疗。
丙肝药物市场广阔
美国药品及医疗保健品市场调研公司Decision Resources称，鉴于中国的丙肝患者人群规模较大，政府医疗保险的覆盖范围也在扩大，高价丙肝治疗药物也有望得到报销，因此预计中国的丙肝药物市场价值将从2010年的1.37亿美元增至2015年的2.47亿美元。
一份调研报告指出，中国大部分丙肝患者感染的是基因型1b丙肝病毒（HCV），这也是法国、德国、意大利和西班牙丙肝患者中最常见的基因型。相比基因型2和3，HCV基因型1感染治疗起来更困难。
当时中国丙肝的标准治疗方案是聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林联合治疗（peg-IFN-α/利巴韦林），但传统药物干扰素α（IFN-α）也被大量使用，尤其是在农村地区。干扰素可提高患者的免疫系统功能，而利巴韦林可抑制病毒的复制。有专家估算，中国大约只有40%接受治疗的丙肝患者使用的是peg-IFN-α，其中大部分患者居住在城市。
多方争做创新领跑者
为了占领这个日渐扩大的丙肝药物市场，跨国药企争相开发更有效的新型口服药以取代干扰素，毕竟干扰素会产生一些严重的副作用，比如贫血、抑郁和流感样症状，而且每周注射一次的治疗方案也很难坚持。多家药品生产商都在研制由直接抗病毒药物组成的全口服治疗方案。当时领先的是吉利德和艾伯维。
吉利德正在研制的是核苷酸聚合酶抑制剂索磷布韦（sofosbuvir），计划在2013年年中之前提交该药的上市申请，包括申请索磷布韦加利巴韦林的全口服治疗方案用于从未接受过治疗、接受过治疗以及干扰素不耐受的感染HCV基因型2或3的患者；申请索磷布韦加利巴韦林和聚乙二醇化干扰素用于从未接受过治疗的感染HCV基因型1、4、5和6的患者。索磷布韦结合吉利德开发的NS5A抑制剂来迪派韦（ledipasvir，原代号GS-5885）的联合治疗方案计划在2014年提交申请。
与此同时，艾伯维也在继续研制由3种直接抗病毒药物组成、不含干扰素、加或者不加利巴韦林的治疗方案（适用于从未接受过治疗或者接受过治疗的感染丙肝基因型1的非肝硬化性丙肝患者）。经试验药物加利巴韦林治疗后12周，大约97.5%的从未接受过治疗的感染HCV基因型1患者以及93.3%的先前无应答患者获得了持续病毒学应答。艾伯维表示，关于这3种药物——ABT-450/r（蛋白酶抑制剂与利托那韦）、ABT-267（NS5A抑制剂）和ABT-333（非核苷聚合酶抑制剂）的Ⅲ期临床试验将在29个国家招募2000例患者。该联合方案后以奥比帕利（ombitasvir）/帕立瑞韦（paritaprevir）/利托那韦的商品名获批。
另外，罗氏也十分重视第二代HCV蛋白酶抑制剂达诺瑞韦（danoprevir）与市场地位已经确立的聚乙二醇化干扰素α-2a（派罗欣）的联合治疗方案的开发。该方案主要针对新兴市场，尤其是中国市场。由加拿大多伦多西区医院的Jordan Feld牵头开展的研究表明，接受达诺瑞韦、聚乙二醇化干扰素和利巴韦林3药联合治疗方案治疗的49例感染HCV基因型1a或1b的患者，在治疗结束时应答率达到了94%。不过，与使用这3种药物加核苷类似物聚合酶抑制剂美西他滨（mericitabine）治疗的患者相比，这些患者出现疾病复发的几率显著增加。停止治疗后12周，3药联合方案组患者的持续病毒学应答率（检测不到病毒水平）为56%，而4药联合方案组达到了86%。
研究并非一帆风顺
并非所有丙肝治疗药物的研发都很顺利。2012年8月，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）就遭遇了失败，终止了针对HCV基因型1b的核苷聚合酶抑制剂（BMS-986094）的研发计划，该药是百时美施贵宝公司斥资250万美元收购InhibiteX后获得的。百时美施贵宝之所以做出这一决定，是因为临床试验中有9例患者因不良事件住院，其中1例在出现心衰后死亡。该公司原本希望这种针对HCV基因型1b的新药能为其赢得亚洲市场的优势，率先进入这个以HCV基因型1b为主的丙肝药物市场。
此外，美国Vertex Pharmaceuticals的丙肝药物Incivek（特拉匹韦，telaprevir）虽已被美国食品药品管理局（FDA）于2011年5月批准上市，但后因可能引起严重的甚至致命的皮肤反应而被要求增加黑框警告，导致该药销售下滑。
后续里程碑与现状：自2013年起，吉利德的索磷布韦获批上市，随后与来迪派韦的复方制剂Harvoni于2014年获批，治愈率超过95%。2016年，吉利德推出泛基因型药物索磷布韦/维帕他韦（sofosbuvir/velpatasvir，商品名Epclusa），对所有主要HCV基因型（1-6）均有效，治愈率达98%以上。艾伯维的格卡瑞韦/哌仑他韦（glecaprevir/pibrentasvir，商品名Mavyret）也于2017年获批，疗程可短至8周。中国自2017年起将多款DAAs纳入国家医保目录，大幅降低了患者负担，基层医疗服务能力持续提升。世界卫生组织提出2030年消除病毒性肝炎的公共卫生目标，丙肝已成为可治愈的疾病，防控重点转向筛查、诊断和治疗可及性。