近日，美国《科学》杂志连续发表两篇在线文章，报道了中国科学院上海药物研究所徐华强课题组、蒋华良课题组与美国斯克里普斯研究所Ray Stevens课题组、北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan Roth课题组联合完成的一项重要研究成果。这项研究成功解析了五羟色胺受体1B和2B两个亚型的晶体结构，突破了长期以来五羟色胺受体家族结构与功能研究的技术瓶颈。

五羟色胺（又称血清素）是人体中一种重要的神经递质和激素，广泛参与中枢神经系统和外周神经系统的多种生理功能。在中枢神经系统中，五羟色胺调控认知、学习、记忆和情绪等功能；在外周神经系统中，它则参与生殖、代谢、血管收缩和骨骼发育等过程。由于其在生理功能中的重要性，五羟色胺系统一直是药物研发的重点领域，相关药物被广泛用于治疗精神分裂症、偏头痛、呕吐和肥胖症等疾病。然而，由于五羟色胺系统的复杂性以及其14种不同受体亚型（其中13种属于G蛋白偶联受体，GPCR）的存在，现有药物往往缺乏特异性，容易引发毒副作用甚至导致临床用药失败。

GPCR受体是药物研发中最重要的靶点之一，约50%的上市药物作用于GPCR。然而，由于GPCR受体的特殊结构（七次跨膜蛋白）具有高度柔性，其表达、纯化和结晶难度极高，导致五羟色胺受体的结构研究长期受限，严重阻碍了对其生物学功能的深入理解及相关药物的开发。

为解决这一难题，徐华强课题组长期致力于GPCR受体结构与功能的研究，发展了哺乳动物膜蛋白表达纯化系统，并对五羟色胺受体进行了系统性研究。2012年初，他们与GPCR结构学领域的权威Ray Stevens教授合作，带领团队成功解析了五羟色胺受体1B和2B两个亚型的激动剂复合物晶体结构。这是首次获得五羟色胺受体激动剂复合体的高分辨率结构，为理解受体激活机制提供了全新视角。

在此基础上，研究团队与蒋华良课题组合作，利用计算生物学手段系统分析了五羟色胺受体的配体识别机制，并深入阐释了受体-配体结合的分子机制。此外，他们与北卡罗来纳大学教堂山分校的Bryan Roth课题组合作，通过点突变和信号传导分析，揭示了五羟色胺受体亚型的信号传导特异性。这些研究成果被认为是五羟色胺受体研究领域的里程碑式突破。

五羟色胺1B和2B受体的结构解析不仅为理解其生物学功能提供了重要信息，还为开发针对精神分裂症、偏头痛、肥胖症和心血管疾病等疾病的高特异性药物提供了重要的理论基础。值得注意的是，GPCR药物研发领域前景广阔，目前仅有约4%的GPCR成员被开发为药物靶点，其余96%的GPCR仍有待深入研究。GPCR结构与功能研究的重大突破将为未来药物研发带来更多可能性。

为了进一步推动基于GPCR的药物研发，中国科学院上海药物研究所成立了受体结构与功能研究中心，并计划升级为中国科学院受体结构与功能重点实验室，重点研究GPCR的结构与功能关系。通过引进国际顶尖人才，如Ray Stevens教授和多位年轻的GPCR结构生物学家，该实验室迅速填补了国内在GPCR结构生物学研究领域的空白，并取得了一系列重要进展。这些努力将为我国在GPCR靶点药物研发领域的源头创新提供强有力的支持。

该研究项目得到了多方资助，包括科技部、国家自然科学基金委员会、新药重大专项、中国科学院、美国范安德尔研究所及中国安利公司的支持。两篇论文的第一作者分别是王翀、蒋轶、马金鸣和Daniel Wacker，其中蒋轶自2010年起便专注于五羟色胺受体1B的研究，发展了GPCR受体的表达、纯化和结晶方法。

该研究成果一经发表，便在国际科学界引发了广泛关注。《自然》和《科学》两大顶级学术期刊均在头版头条对这一研究进行了报道，充分肯定了其在五羟色胺受体研究领域的重要意义。