今天的药物每年可能花费数万美元。本文通过两个故事探讨药物公司如何设定昂贵新药的价格。决定药物价值的方式不仅影响美国医疗保健系统的未来，也影响世界其他国家的医疗系统。

2012年1月，美国食品药品管理局（FDA）批准了Kalydeco上市，这是首个针对囊性纤维化（CF）根本病因的药物。审批仅用3个月，是FDA历史上最快的新药审批之一。研发该药的Vertex制药公司将其定价为每年29.4万美元，使其成为全球最昂贵的药物之一。公司承诺为美国没有医疗保险或保险不覆盖的患者免费提供该药。医生和患者热烈欢迎该药，因为它能延长寿命，且无其他治疗手段。保险公司和政府也愿意为其买单。

几个月后，Regeneron开发的Zaltrap获批用于治疗结直肠癌。尽管Zaltrap的临床试验表现不如罗氏的抗癌药Avastin，仅能将晚期结直肠癌患者的寿命延长1.4个月，赛诺菲仍将其定价为每月1.1万美元，是Avastin的两倍。这遭到反对。纽约斯隆-凯特林纪念癌症中心的医生决定不使用Zaltrap，并在《纽约时报》专栏发布此决定。三周后，赛诺菲通过给医生和医院提供回扣将价格降低一半。尽管如此，英国医疗机构表示不会为这一治疗买单。

FDA在2012年批准了39个新药，是近15年来的最高。这可能是医药工业复苏的信号。大多数新药要么治疗罕见病，要么比已上市抗癌药略有进步，但标价都极高。

在美国，最直接的客户是政府（通过Medicare和Medicaid）和私人保险公司。由于保险公司和政府负责买单，医药公司能够制定只有少数人能负担得起的价格。治疗性药物的需求是“无价格弹性”的：提高价格不会减少使用。价格设定看市场承受能力。实际付钱的一方，面对任何价格都只能接受，如果药物有效且不可替代。因此，决定药物价格时，成本根本不是问题。“这不是科学，”资深医药从业者、Genzyme前首席执行官Henri Termeer说，“而是感觉。”

当政府成为大买家之一，而医生、医院、保险公司、药物分销商、医药公司和投资者都期望从治疗中获得丰厚利润，而不考虑对患者生命生活及社会的实际价值时，体系必然出现问题。医药公司坚持认为他们应获得亿万美金，因为失败率高，且需说服投资者为研究投入资金。这是事实，但另一个事实是，占世界人口不到5%的美国购买了超过50%的处方药。这些药物的价格参考了其他工业世界的情况，在那里同样的药物便宜得多，尽管对许多贫穷政府仍负担不起。

然而，我们不得不问：什么情况下高价药能被接受？为了拯救生命，患者每天向Vertex支付841美元，这是一回事；而赛诺菲以两倍价格销售一个只是替代品的抗癌药，且无显著优势，则是另一回事。

标价吓死人

囊性纤维化是欧洲血统人群中最常见的致死性遗传疾病，全球有70万患者，大多在北美和西欧。该病是由于上皮细胞的CFTR蛋白功能异常导致。CFTR蛋白是一种离子通道，允许氯离子和水进出细胞。当它畸形时，离子被阻拦，组织被粘液堵塞，堵塞胰脏、胃肠道，更致命的是肺部和气道。CF有两个关键点：一是惊人的简单——只有一个坏掉的蛋白；二是可怕的多样——已知致病基因有1900种突变。

在上一个时代，CF患者鲜有活过10多岁，只有少数有效办法缓解症状。但囊性纤维化基金会（CFF）积极寻找治愈手段，募集超过60亿美金支持开发延续生命的疗法，将患者生命延长到差不多3倍。2000年，CFF投资了圣地亚哥的极光生物科技，翌年被Vertex收购。CFF总共为公司的研发和早期发展投入超过1亿美金。

Kalydeco是Vertex为CF开发的两类分子中的一个。绝大多数CF患者有折叠变异，CFTR畸形蛋白不能到达细胞表面。而Kalydeco只能治疗浇注突变——膜上有足够蛋白，但通道开放时间不够长。Kalydeco仅能治疗4%的病人，全球约3000人；且仅适用于成人和6岁及以上儿童，适宜人群减至2400人。开发新药却不能帮助大多数CF患者，使Vertex和CFF陷入尴尬。但鉴于当前科学水平，Kalydeco至少为一些患者提供了最快治疗途径。

Vertex知道可以给Kalydeco制定高价，因为临床试验显示惊人结果：接受治疗的患者呼吸改善17%，而仅5%改进就能实现生命数量和质量上的巨大进步。没有任何药物曾取得过这样的效果。该药让患者感觉不可思议的好，重燃希望。

公司也知道能说服保险公司和医生该药值这个价钱。“我们认为Kalydeco在四个方面存在价值，”Vertex首席医药经济学家Kyle Hvidsten解释：疾病的严重性、有效性、安全性和“预计的巨大益处”。Vertex评审了精算研究和模型，考虑到CF患者每天服用多达十二种其他药物，经常入院治疗，病情恶化时需双肺移植。通过显著提高呼吸深度和改善其他风险因素，公司预计Kalydeco“能延长合适的CF患者的剩余生命到两倍”。Vertex在200页报告中公布这些数据，用于回应为保险公司提供价格建议的专家质疑。

在发布初期，Kalydeco比除少数药物外的所有药都贵——差不多30万美金一年。但因其高效且无竞争者，替代治疗对预算影响不大，美国私人和政府保险都准许报销。同时，世界范围的买家开始关注其益处。David Orenstein，帕伦博囊性纤维变性中心联合董事，匹兹堡儿童医院伦理委员会主席，对Kalydeco获批表示欢迎，但强烈感觉价格体现了药物成本剧增问题的显著升级。

“我想每个人都意识到了，‘哇啊，看起来不妙呀’，”Orenstein说。他不认为他能做什么来改变价格，但相信他和同事不会“袖手旁观”。该中心参与了Kalydeco的人体试验。考虑到其他CF治疗的花费，他们猜测价格可能超出10万美金。Vertex给出的实际价格让他们震惊，促使他们行动。Orenstein和四名同事起草了一封信，征集全国24名联署人，于7月发给Vertex首席执行官Jeffrey Leiden。信中称赞Kalydeco，但抗议不合理价格：“我们抱着失望和沮丧的心情给您写信。你们本该拥有的成功和荣誉被Kalydeco不合理的价格削弱了……Vertex因为每天两片药就向病人的保险计划收取一年29.4万美金（比一般病人的药物总花费多10倍）是最不适宜的……我们真诚希望您能为将从这些药获益的人——不是百万富翁的那些人——着想，怀抱人性和慷慨的精神做些什么。”

Leiden急切地为公司和药辩护。他回信说乐意飞到匹兹堡面谈。Orenstein不知该怎么办，与同事商量后决定“不想把自己推到道德的阵营”。他们建议在2012年10月奥兰多举行的北美囊性纤维变性会议上，由更大团体出面与Leiden等人坐下来谈。

该定什么价呢？

Leiden谢绝在本文发表言论，但没人怀疑下面所描述的。“Jeff主导了这场会谈，”Orenstein谈到。“他是那么迷人，看上去也很开放。他希望这会是许多次会面的开端。我们对于代表整个CF团体感觉有些不安，但是他说他希望我们能投入，希望能共同合作。我们写那封信是因为价格，但是当我们试图回到这一点上时，他表现得不那么有说服力。”

Paul Quinton是加州大学圣地亚哥分校的杰出学者，他的早期工作有助于Vertex的研发方向，他本人也是CF患者。Quinton记得Leiden说过，公司将依靠Kalydeco的收入来资助实现在2020年解决治愈囊性纤维变性的目标。没有人质疑Vertex的承诺：在晚期人体试验中，公司发现一个针对最普遍折叠突变的“校正器”，激动人心的是它与Kalydeco实现联合治疗的前景。但是Quinton对Leiden的逻辑感到困扰。“我是带着点不愉快离开的，”他说。“Vertex的意思是他们需要我们的支持，而如果他们没有得到这样的支持就会有风险，他们的股价会下跌，公司会被收购。如果我们不能共同坚持这一点，我们将失去在2020年实现目标的可能。”

Leiden显示了他对于与Orenstein团队的合作是严肃认真的。“Jeff写信给我们：‘我们接下来该做些什么呢？’，”Orenstein说，“我们和他有另外一次交谈。他说，‘不如你们来我们圣地亚哥吧，这样我们能组织个会议。几十个人的规模。’这不是我们希望发生的，喝喝酒吃吃饭。我相信到了那儿他们一定把我们招待地好好的。但是花钱让我们飞到那里，希望把我们拉到他们那边就有点让人不安了。他们为病人所做的，不论是在医疗上还是个人的，都是很好的，但我们认为这都是为了回避价格的问题。”

在美国以外的地方，市场将承受什么样的价格由政府法规部门决定。在这样的环境下，Vertex发现更难帮助确保所有病人都可以使用Kalydeco。在公司和外国当局商议的同时，新闻报道——先是在英格兰、爱尔兰和苏格兰，然后是澳大利亚、新西兰和加拿大——关注的是病人，通常是小孩子，他们可以从中获益，但因为家庭负担不起而不能使用。7月份，公司一位女发言人告诉我，经过价格谈判，公司积极推进使得英国和爱尔兰的患者能获得该药。然而，在加拿大，病人们仍在等待。

在Orenstein第一次就Kalydeco问题给Leiden写信时，他很担心发生这样的事，如果Leiden问他，“好的，你说服了我。那什么样的价格更好呢？”Orenstein承认他不知道，而Kalydeco的故事——一个医学上的胜利，同时也是金融上的成功，Vertex的销售好于预期，并且CFF最近出售了部分分红特权并将所得的1.5亿用于资助进一步的研究——可能是个错误的立足点来发起对制药业不道德、浪费、贪婪和无节制的争吵。Kalydeco在两个很重要的方面与其他药物不同，他说，“首先，没有其他的可比较的药物；其次，这是一次真真正正的突破，这比现在所拥有的那些更有价值得多。如果他们只考虑市场是否能承受，他们是可以这么定价的。”

情况确实如此。今年早些时候，Vertex将Kalydeco的价格提高到30.7万美金。Orenstein的团队和Leiden继续寻求合作的方式，尽管Quinton等其他人都感到心寒。“我不想让自己成为自以为是的混蛋，但是这确实惹怒了我，”Quinton告诉我。另一方面，Orenstein则表现出对像Vertex这样的公司在做抉择时的艰难怀抱更多的理解。站在被Kalydeco改变的那些病人的角度来看，他承认，“最好的结果是，我们有了它。”

成本是个问题

1998年5月，《纽约时报》发表了Gina Kolata所写的一篇封面故事，赞美了两个新的化合物，“在小鼠实验中，它们能根除任何一种类型的癌症，并且没有明显的副作用，没有抗药性”。Kolata报道的是Judah Folkman的发现。Folkman在波士顿儿童医院30年的工作都是为了找到血管稳定因子和内皮生长抑制因子。在联合使用下，这两个化合物可以切断肿瘤的供血，让他们挨饿但是周围的组织不受影响。诺贝尔得主James Watson对Kolata说，“Judah将在2年之后治愈癌症。”

整个制药工业界，各大公司争相开始自己的项目，瞄准Folkman命名为血管稳定因子的机制。第一张血管稳定因子彩票的大奖获得者是一个生物工程抗体，它能阻断VEGF分子的活性，VEGF刺激新血管的生长。罗氏的Avastin作为晚期结直肠癌的治疗药物在2004年获得批准，并且也被用于小剂量治疗黄斑变性。同时，Regeneron开发出了效果类似的ziv-aflibercept，VEGF的俘获剂。Regeneron与法国制药公司Aventis（后被赛诺菲合并）合作，于2012年8月推出了Zaltrap。

在这期间，癌症不能被治愈，并且一种新的经济秩序的出现让许多医生、医院和诊所因为抗癌药物的价格上涨赚了更多的钱。这个新秩序帮助解释了为什么Avastin，它其实对大多数病人来说似乎不可能显著改善生命，能在2012年实现全球60亿美金的销售额。Avastin和Zaltrap必须在医疗机构进行静脉注射。癌症治疗中心和医师团体从药厂买药是一个价格，然后通过以一个更高的价格卖给病人获利——这个操作被称为“买和开票”。购置价格和报销价格之间的空间，或者说是“成本回收”，决定了收益。

不难想象，许多医院和医生是依靠定价的。当然他们能体会病人的痛苦和经济困难，但是更低的价格会伤害到生意。小的现金交易的当地治疗实践无法维持昂贵药物的供应，逐渐被挤出去，而主要的大学医院和盈利的癌症连锁机构为新地盘、技术和病人在竞争。结果就是这些先进的医疗设施趋于繁荣，能够提供一些最有经验的有效的治疗计划。提供最先进的治疗是好的医学实践，但同时也是商业需要。

在斯隆-凯特林纪念癌症中心和其他一些主要的癌症中心，处方药单是由一个临床医师和药剂师组成的医务人员咨询团队负责更新。Zaltrap的数据不能让斯隆-凯特林的审核小组满意，在考虑过成本以后，他们联系了Peter Bach，医院卫生政策和成果中心主任。Bach以前是医疗保险和医疗补助服务中心行政官的高级顾问，负责审查10亿人的卫生保健。Bach屡次在美国医学协会会刊等出版物上撰文讨论报销的问题。

“我们仔细检查了Zaltrap的所有数据，”Bach告诉我，“我们决定不给病人用这个药，纯粹是因为它成本太高却不能提供额外的益处。我们明白我们做了前人没做过的事，但我们觉得应该这么做。”稍后，Bach和共同作者，包括医院胃肠肿瘤科首席代表和首席医师，在《纽约时报》的专栏版面发布了他们的决定，大标题是“癌症护理，成本是个问题”。

反常的优先级

赛诺菲积极地回应，决定捍卫他们的价格决策。但是与罗氏的Avastin相比较，Zaltrap不能提供任何书面的优势证据，它不得不在对病人的价值之外寻找立足点。

公司派出高管做解释，当标准治疗手段都失败了，Zaltrap作为最后的稻草，其价格与其他用于治疗结直肠癌的“二线”药物是一致的。在Paul Goldberg（来自《癌症通讯》）与Paul Hawthorne（赛诺菲美国副总裁和肿瘤科业务部门主管）和一个同事的会面中，展示了这个决定和这个决定是怎么得出的。

“你要考虑到许多事，”Hawthorne对Goldberg说，“基于目前的市场；药物的使用情况；有价值的二线药物数量，包括Erbitux和Vectibix；你所能给市场带来的价值，你会希望制定出一个合理的价格，这正是我们在推出Zaltrap时所希望做的。”

他们的估计大错特错。在11月8日，斯隆-凯特林发布公告的3周以后，赛诺菲表示会将Zaltrap的价格削减一半。

公司并没有改变药物的官方价格，而是以返现或其他方式提供大约50%的折扣。简单来说，就是给了“买和开票”不正当的优先权。赛诺菲的做法是给开出Zaltrap处方的医生以回扣。换句话说，这个决定不是为了减少买单者的花费，而是诱使医生和医疗机构通过异常的价格空间和订购药物来积累资本，而报价维持不变。“忽然之间，医生们就从政府和赛诺菲那里拿到了支票，”Bach说到。

赛诺菲最初的定价策略以及后来的医师友好减价给出了费用分摊是如何通过鼓励医生和医院用开具处方而病人没有或只有有限的临床受益来扭曲治疗的惊人示范。而斯隆-凯特林的牵制也展示了单独一个有着很强机构支持的有影响力的委员会如何能实现一个大的改变。像拥有Kalydeco的Vertex一样，当赛诺菲努力在欧洲推出Zaltrap，也遇到了其他问题。6月份，英国的药物监管部门，国家医疗保健和卓越研究所（NICE）取消了Zaltrap的报销资格。通过分析，NICE估计了每个“质量调整生存年”（QALY）的花费——对疾病负荷的衡量，用于评估医疗干预对生命质量和数量的影响所带来的价值。国民医疗保险制度（NHS）在每个病人身上的支出大约是10万美金，而NHS已经提供了其他6种晚期结直肠癌的治疗。“尽管独立委员会认为Zaltrap是一种临床有效的治疗手段，”顾问小组总结说，“对NHS来说，它不是一种划算的手段。”

崩溃边缘？

最终，为药物定价的关键还是看它的价值。Vertex对Kalydeco定价成功，因为这个药确实有用，还因为公司的科学家知道那些能受益的人的确切的基因档案，因为他们能给出良好设计的临床试验得出的决定性的临床结果，还因为公司保证合适的病人能达到这个药并且渠道没有问题。这个药物真正做到了其他药所没有做到的。到目前为止，赛诺菲在Zaltrap上失败了，因为还不知道这个药物对单一的病人能起到什么作用，因为找到受益人的唯一方法是通过成本高昂效率低下的试验和错误，还因为它的价值最好情况是还不确定，最坏的情况则是并不比在半价的情况下几乎无效的替代品来得好。

如果目前的研究是成功的，我们有可能看到越来越多的只对有限的特定人群有高效的抗癌药的出现，就像Kalydeco只针对一小部分患有CF的人。对这些人来说是好消息，但是这也使得药物的成本更高。William Oh，纽约西奈山医院血液学和医学肿瘤学分部首席代表，认为过去的几年是癌症研究的转折点。他预计当医生对病人的基因构造和导致疾病的特殊突变了解的越多，并且早期诊断成为常规，癌症治疗将变得越来越有针对性，并且对于适合的病人将更有效。

“我们开始期望可以针对这样或那样的特异性的异常来开发药物，”Oh说，“十年前这还是前所未闻的——或者是你有一个药用来治疗所有的肺癌，或者是没有一个这样的药，而你只是看它有效还是没效。但是今天，我们知道如果你的癌症是这样一种异常，你对这个药会有很高的响应率。问题是对于癌症，我们谈到的是许多许多不同的疾病，几十个甚至上百种不同异常导致了这些癌症。这就使得以每一个部分为目标开发药物的能力是非常非常困难的，并且从某种程度上来说是更昂贵的。”

弄清楚哪些病人会最大程度的从哪种药物组合中获益是唯一的问题。最后，这能够使得某种基于价值的定价方法在美国巩固下来。有一些早期的例子是朝着这个目标前进的。例如，在罗氏的研究中，超过60%的新药是与基于基因的诊断试验（为了确定最可能受益的病人）一起开发的。这些试验会优化成果和成本，这样能为新疗法的定价过程提供更多的合理性。Oh说，“我想每个人都意识到了这个重要优先级的存在：基本上搞清楚哪些病人将从哪些药物中受益，不但因为治疗的费用，还因为疾病本身是如此的多样。”

尽管这些更靶向更有效的药物的出现将带来药物价格上涨的前景，高效超昂贵的孤儿药，像Kalydeco，可以用来作为决定所有新药价格的严格标杆。能够更精确地确定新疗法的效果和哪些病人将从中获益能最终让公司在真实价值的基础上为药物定价。至于最后的这个价格是不是“值得”要在之后由社会来决定了。