过去几十年来，阿尔茨海默病的“淀粉样蛋白级联假说”将小胶质细胞描述为大脑的常驻免疫细胞——它们是英勇的“清洁工”，试图清除有毒的Aβ斑块，但最终不堪重负。这一观点主导了神经科学界对神经炎症在阿尔茨海默病发病机制中作用的主流理解。

然而，一项由VIB-鲁汶大脑与疾病研究中心主导的新研究彻底颠覆了这一叙事。研究团队发现，在疾病的极早期阶段，小胶质细胞不仅不试图清除Aβ沉积，反而主动加工并压缩Aβ原纤维，构建出致密的、成熟的核心斑块。

一、研究内容

研究人员利用先进的双光子活体成像技术，在长达数月的时间里追踪了阿尔茨海默病小鼠模型中单个小胶质细胞的行为。研究团队在Aβ斑块形成之前，将表达绿色荧光蛋白的小胶质细胞特异性标记引入小鼠。

令人震惊的是，Aβ原纤维（较小的毒性聚集体）先被小胶质细胞吞噬，并在细胞内持续数天。在此期间，细胞内溶酶体的酸性环境，逐步将这些原纤维加工、压缩为一种更难降解的致密形式。最后，当小胶质细胞死亡或破裂时，这些已被“改造”过的致密核心被释放到细胞外空间，成为成熟斑块的内核。这一过程被描述为小胶质细胞像牡蛎一样将刺激物包裹成珍珠，但结果不是保护自己，而是形成了致病性斑块。

二、开/关

当研究团队用小分子药物特异性地清除大脑中的小胶质细胞后，他们观察到：在斑块形成前的幼年小鼠中，后续成熟斑块的数量急剧减少；在已形成斑块的小鼠中，新斑块的形成完全停止。

反之，如果在小鼠模型中过度激活小胶质细胞，斑块形成会加速。小胶质细胞数量越多，Aβ压缩的效率越高。这解释了为什么某些增强小胶质细胞增殖或活性的基因突变，实际上是阿尔茨海默病的风险因素。

三、对预临床治疗的影响

这一发现对现有的阿尔茨海默病临床试验策略提出了重大的修订建议。目前获批的抗Aβ抗体（如仑卡奈单抗、多奈单抗）旨在动员小胶质细胞来清除现有的斑块。然而，本研究结果表明，如果小胶质细胞本身就是斑块的“建筑师”，那么短期、低剂量的抗体治疗可能不足以逆转小胶质细胞介导的压缩过程。

同时，小胶质细胞的“黑暗面”或可被用于预防。在疾病早期（临床症状出现前约10-15年），选择性抑制而非清除小胶质细胞活性，可能阻断Aβ斑块的初始形成。

四、问题的复杂性

该研究并不表明小胶质细胞在所有情境下都是有毒的。事实上，在阿尔茨海默病病程的较晚阶段，当斑块已形成并造成实质性组织损伤时，小胶质细胞确实会转而扮演起清除碎片、限制神经炎症的角色。这表明小胶质细胞的功能由疾病分期决定。因此，开发能够根据疾病的不同阶段“拨动开关”，调节小胶质细胞功能的药物至关重要。

*来源：VIB-鲁汶大脑与疾病研究中心，2026年3月10日*