第二节　发热的原因和机制

　　一、致热原和激活物的概念

　　传统上把能引起人体或动物发热的物质，通称为致热原（pyrogen）。根据来源又把致热原划分为外源性致热原和内生致热原，用以表示来自体外或体内。近年来不少学者认为，许多外源性致热原（传染原或致炎剌激物）可能主要是激活产内生致热原细胞，使后者产生和释放内生致热原，再通过某种途径引起发热。因此，外源性致热原用乃是体内产生内生致热原细胞的激活物（activators），或称为发热激活物。此概念并不排除一些外源性致热原与机体相作用，在体内引起激活物的产生，因而体内某些产物，也可成为产内生致热原细胞的激活物。当然也不排除有些激活物或其成分，如能通过血脑屏障，也可能以一定方式作用于体温调节中枢，而发挥双重作用（即既可促使内生致热原的产生，又可作用于中枢），或还可能通过内生致热原以外的中介物从外周进入脑内，参与发热的机制。

　　在第一种内生致热原（白细胞致热原）被发现后，最近几年又相继发现三种新的内生致热原，这些新发现的内生致热原还来不及系统深入的研究，而白细胞致热原则已积累大量系统研究资料。关于发热激活物的系列资料，都是围绕白细胞致热原所进行的实验研究所取得的。

　　二、发热激活物的主要种类和性质

　　有许多物质（包括外源性致热原和体内某些产物）能够激活产内生致热原细胞而使其产生和释放白细胞致热原。下面介绍的仅是几种常见或重要的激活物。

　　（一）微生物

　　革兰氏阴性细菌的菌壁含有内毒素（endotoxin，ET），后者是一种有代表性的细菌致热原（bacterial pyrogen）。给家兔微量静脉内或更微量脑内（视前区-前下丘脑）注射，均可引起明显发热。ET的活性成分是脂多糖，它有三个组成部分，即O-特异侧链、核心多糖和脂质A（lipid A）。脂质A是决定致热性的主要成分。

　　临床上输液或输血过程中所产生的发热反应，多数就是由于污染ET所致，因其耐热性很高，需干热160℃2小时才能灭活，一般灭菌方法不能清除。目前多数学者认为，ET性发热是由于ET激活了产内生致热原细胞，使其释放白细胞致热原所致体外实验证明。用微量ET与白细胞培育，可使后者产生释放白细胞致热原；给家兔或狗静脉内注射ET，在引起发热的同时，血清中出现大量循环白细胞致热原。最近的一些研究证明，ET还能激活单核细胞产生其它内生致热原。此外，ET在外周还可能引起其它代学介质的生成，后者经血脑屏障进入脑内而参与中枢机制。但出不能完全排除ET本身或其降解产物进入脑内发挥致热作用的可能性。ET的分子量很大，达1，000-2，000KD，一般剂量静脉内注射，显然难以通过血脑屏障并进入脑内。但是，大剂量注射ET，有无可能削弱血脑屏障而致小量ET通过，或者由于某些生理过程（包括传染、毒血症或高热）提高了脑毛细血管的通透性，导致ET或其降解产物得以自由通过，这个可能性还不能完全排除。有的学者报道，单独注射ET不能通过血脑屏障，但联合使用A型链球菌致热性外毒素时，ET就能够通过血脑屏障。

　　革兰氏阳性细菌（如肺炎球菌、白色葡萄球菌、溶血性链球菌等）感染也能引起发热。给家兔静脉内注射活的或加热杀死的葡萄球菌，均能引起发热，因而其效应不取决于传染是否成立，而可能是细菌颗粒本身起的作用。加热杀死的葡萄球菌在体外与白细胞培育，能激活产内生致热原细胞，使其产生释放白细胞致热原。在剂量—效应关系上，取决于细菌颗粒数与细胞数的比例。

　　从革兰氏阳性细菌体内能分离出有致热性的外毒素，例如从葡萄球菌分离出的肠毒素，和从A型溶血性链球菌分离出的红疹毒素（erythrogenic toxin），都是强激活物，微量给动物静脉内注射即可引起发热。体外实验证明，红疹毒素与家兔白细胞培养，能使后者产生释放白细胞致热原。

　　病毒感染，例如把流感病毒、麻疹病毒或者Coxsackie病毒注入家兔静脉内，都可引起动物发热。在发热的同时，血清中出现循环白细胞致热原。实验证明，病毒也可能过激活产内生致热原细胞产生释放白细胞致热原引起发热，其激活作用可能与血细胞凝集素（hemagglutinin）有关。在体外用副流感病毒与家兔血白细胞培育，能激活后者释放白细胞致热原。

　　此外，螺旋体（回归热的病原体疏螺旋体属Borrelia，钩端螺旋体等）及真菌引入体内也可引起发热。在体外把赫姆斯氏包柔氏螺旋体（Borrelia hermsii）或酵母分别与人体白细胞培育，都能激活后者产生释放白细胞致热原。

　　（二）致炎物和炎症灶激活物

　　有些致炎物如硅酸结晶，尿酸结晶等，在体内不但可引起炎症反应，其本身还具有激活产内生致热原细胞的作用，并已证明，尿酸结晶或硅酸结晶的激活作用，不取决于细胞对它们的吞噬，因为用细胞松弛素B或秋水仙素制止吞噬，不影响白细胞致热原的产生和释放。

　　除某些非传染性致炎物以及传染原有激活作用之外，非传染性炎性渗出液中还含有激活物。实验证明，给家兔腹腔灌注生理盐水后，把从腹腔收集到的渗出白细胞置于生理盐水中培育。能释放白细胞致热原；但把正常血白细胞置于生理盐水中培育，则无白细胞致热原释放。若先加入从腹腔收集到的无细胞渗出液到正常血白细胞中培育，然后再置于生理盐水中培育，则血白细胞也能释放白细胞致热原，表明在渗出液中含有激活物。

　　（三）抗原-抗体复合物。

　　抗原-抗体复合物对产内生致热原细胞也有激活作用，举下述实验为证；

　　皮内注射青霉素-佐剂乳状物或静脉内注射水溶性青霉素或肌肉内注射普鲁卡因青霉素，使家兔致敏，然后给这种致敏兔静脉内注入青霉素-血清蛋白结合物，可引起动物发热；在有致敏兔的含抗体血清的参与下，把致敏兔的血细胞与上述结合物作体外培育，能释放白细胞致热原，表明抗原-抗体复合物起了激活作用。用牛血清蛋白使家兔致敏。然后把致敏动物的血浆或血清转移给正常家兔，再用特异抗原攻击受血动物，可以引起后者发热。但牛血清蛋白对正常家兔却无致热作用，表明是由于抗原-抗体复合物起了激活作用。已证明，用人体血清蛋白给家兔致敏后，再用人体血清蛋白攻击，约5分钟后就可在循环血中出现抗原-抗体复合物。

　　（四）淋巴因子

　　淋巴细胞不产生和释放内生致热原，但抗原或外凝集素能剌激淋巴细胞产生淋巴因子（lymphokine）后者对产内生致热原细胞有激活作用。实验证明，用卡介苗（bacille Calmette-Guerin，BCG）给家兔致敏，然后用旧结核菌素攻击可引起发热。这种反应可通过致敏的脾和淋巴结细胞被动转移给正常家兔。把致敏或未致敏的家兔血白细胞在体外与特异抗原培育时，不能释放白细胞致热原，如果同时加入致敏的淋巴细胞一起培育，则能使白细胞释放白细胞致热原。这是因为致敏淋巴细胞-抗原混合物所形成的一种可溶性产物起激活作用，这种产物就是淋巴因子，它可能主要来自T淋巴细胞。

　　（五）类固醇

　　体内某些类固醇（steroid）产物对人体有明显的致热性，睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone）是其典型代表。石胆酸也有类似作用。但实验证明，本胆烷醇酮的种系特异性很强，给狗、猫、大鼠、小鼠、豚鼠、家兔和猴作肌肉内注射，均不引起发热，只有当给人体肌肉内注射时，才引起明显发热。体外实验证明，人体血白细胞与本胆烷醇酮培育，经几小时激活能产生释放白细胞致热原。

　　已证明，本胆烷醇酮的致热性取决于类固醇的5-β-H构型，因为5-α-本胆烷醇酮不具致热性。同样，它在体外对白细胞的激活作用，也取决于5-β-H构型。

　　某些周期性发热病人，常找不到发热的原因，而血浆中的本胆烷醇酮的浓度有所增高。另一种类固醇，如糖皮质激素和雌激素，则能抑制白细胞致热原的产生释放。因此有人用类固醇代谢失调来解释某些周期性发热。例如一些肝硬变的发热病人，伴有血浆中本胆烷醇酮浓度升高，被怀疑是类固醇代谢失调所致，但仍有争议。

　　三、内生致热原

　　（一）白细胞致热原

　　1.细胞来源　1984年Beeson等首先发现家兔腹腔无菌性渗出白细胞培育于无菌生理盐液中，能产生释放致热原，并称之为白细胞致热原（leucocytic pyrogen，LP）。为表示其来自体内,又称之为内生致热原（endogenous pyrogen，EP）。现在已经证明，白细胞中的单核细胞是产生LP的主要细胞。此外，组织巨噬细胞，包括肝星状细胞、肺泡巨噬细胞、腹腔巨噬细胞和脾巨噬细胞等，以及某些肿瘤细胞，均可产生并释放LP。

　　近年来对LP的系统研究中，发现它除引起发热外，还引起许多疾病急性期反应，表明其生物活性与白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）一致，现已公认LP就是IL-1。由于从不同侧面研究IL-1或LP，对它的细胞来源有了更多了解。根据目前所知，能产生IL-1（LP）的细胞种类，可列表如下（表4-1）。

表4-1 LP（IL-1）的细胞来源

　　2.产生和释放 产LP细胞如何产生和释放LP，根据对人体白细胞体外培育实验的观察，这一过程包括三个阶段，即激活、产生和释放。

　　激活过程可能从激活物的有效成分与产LP细胞膜的特异受体结合开始，然后发生吞噬（以及消化细菌）。此时细胞产生一系列的代谢反应，包括耗氧量增多、糖酵解增强，以及各种水解酶的释放等。曾有人认为激活过程就是吞噬过程，但进一步的研究表明，事实不尽如此，当吞噬被事先制止时，某些激活物颗粒仍然能发挥激活作用。

　　一般在激活后（指体外培育）1～2小时，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培养基中的同位素标记氨基酸能掺入到新生成的LP中；若加入蛋白质和核糖核酸的合成抑制物，则可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA）和蛋白质来保证。已证明LP合成是需能过程。给氟化钠能阻止合成。

　　过了此期，即在激活2小时之后，似乎不再需要蛋白质的新合成了。因为在此之后加入蛋白质合成抑制物，已不再影响LP的生成和释放了。

　　血白细胞合成的LP，在3～16小时内释放。在此期LP可能由非活化型经酶的作用，转化为活化型。不像合成是需能的，释放LP是不需能的过程；阻断细胞呼吸不干扰LP的释出只有细胞死亡或破裂才中止释放。因此LP可能是通过细胞膜而释出的。