3.化学性质 据目前所知，LP大致是一种较小分子的蛋白质，共耐热性低，加热70℃20分钟即可破坏其致热活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋白酶或链霉蛋白酶，都能破坏其致热性。

　　LP在体内的动力学尚欠系统研究，但已知它主要由肾脏清除。

　　LP的分子量各家报道不一，多数认为人或兔的LP约13～15KD；也有人报道，人体提纯的LP有15KD和38KD两种，后者同样不耐热，也可为胰蛋白酶所破坏。后来的资料表明，较大分子的LP可能是分子量为15KD的LP的三聚体。据报道，人体和小鼠肿瘤细胞也可释出不同分子量的LP，可能是二聚体或三聚体。

　　LP的等电点有两型，即p17和p15这两型都有相同的致热性和其它生物活性。

　　4.抗原性和致热性交叉反应LP表现高度的抗原特异性。在兔体内对人体LP产生的抗体，只能破坏人体LP的致热性，而对家兔、豚鼠和猴的LP的致热性不能破坏。根据这种抗原特异性，有的实验室已建立对人体LP的放射免疫检测方法。

　　虽然LP有高度抗原特异性，但其致热性则在某些种系动物中可呈交叉反应。例如人体LP可引起家兔或小鼠发热；家兔LP能引起蜥蜴发热，大鼠LP可引起家兔发热。这种交叉致热性表明，上述不同种系动物产生的LP，必然有共同的有效部分，能为其靶细胞的特异受体所接受。

　　5.生物学效应 LP有明显的致热性。从家兔渗出白细胞制备的LP，其粗提物的致热性约为300～400μg蛋白质引起家兔（约2.5～3.0kg体重）平均发热1℃；经滤膜过滤和层析滤过而获得的较纯的LP，致热性约为0.1～0.2μg引起家兔发热1℃。表明LP的致热性很强。

　　除发热效应之外，LP还能引起疾病急性期的多种反应，包括中性粒细胞增多、低铁血症、低锌血症、高铜血症、肝脏急性期蛋白合成增多。后者包括纤维蛋白原、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、C-反应蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉样物质A及某些补体成分等。与此同时还出现肌肉蛋白水解增多和氨基酸血症，以保证急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反应的一种中介分子或系列中介分子之一。

　　（二）新发现的内生致热原

　　除LP外，近年来又发现三种内生致热原。

　　1.干扰素 干扰素（interferon,IFN）是细胞对病毒感染的反应产物，这种糖蛋白物质去糖后仍具活性。由人类白细胞诱生的hIFN，已应用于临床，有抗病毒，抑制细胞尤其肿瘤细胞生长的作用。1984年Dinarello等证明，给家兔静脉内注射hIFN。能引起单相热，其致热性不是由于污染ET。对ET产生耐受性的小鼠，注射hIFN仍引起发热且不减弱；其致热性也不是由于LP的作用。在家兔hIFN性发热期间，循环血未出现LP；体外培育单核细胞加入适量hIFN不引起LP的释放。给猫脑室内（intracerebroventricular,ICV）注射hIFN照例引起发热，表明它本身具有致热性。

　　2.肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）也是巨噬细胞分泌的一种蛋白质，ET能诱生之。重组TNF（rTNF）已用于临床1期治疗肿瘤，有非特异杀伤肿瘤细胞的作用，给人注射能引起发热反应。Dinarello等（1986）用家兔实验验证其致热性：静脉内注射1μg/kg迅速引起单相热，10μg/kg引起双相热，在第二热相血浆中出现循环LP。体外实验证明。rTNF能激活单核细胞产生LP。TNF在70℃中加热30分钟，失去致热性50%。加热的10μg/kg只引起单相热。但LP加热70℃30分钟，则失去全部致热性。TNF不同于ET，每天注射不出现耐受性。Dinarello等认为TNF双相热的第一热峰是TNF直接作用于体温调节中枢所致，第二热相是通过LP而引起的。

　　3.巨噬细胞炎症蛋白-1 最近Wolpe等（1988）新发现一种单核细胞因子，是一种肝素-结合蛋白质，对人体多形核白细胞有化学促活作用（chemokinesis），在体外能引起中性粒细胞产生H2O2，皮下注射此因子能引起炎症反应，故称之为巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophageinflammatory protein-1，MIP-1）。进一步研究（Davatelis等，1989）发现，MIP-1给家兔静脉内注射引起剂量依赖性发热反应，热型呈单相。其致热性既不是由于污染ET，也不是由于含有LP或TNF，也不依赖于PGE，表明它是另一种具有致热性的EP。

　　四、致热原的作用部位

　　哺乳类动物和人类的体温相对恒定，是依赖体温调节中枢调控产热和散热的平衡来维持的。视前区-前下脑（preoptic anterior hypothalamus，POAH）是体温调节中枢的高级部分，次级部分是延脑、桥脑、中脑和脊髓等。当POAH进行正常活动时，次级中枢退居次要或备用地位。而当POAH失去活动（如被病灶或人工破坏）时，次级中枢可能取代之而发挥积极作用。无论对体温调节或致热原的反应，可能都是如此。

　　至于致热原（包括ET或LP）的作用部位，迄今尚难确定。许多实验证明，在脑内存在着对ET或LP起反应的敏感区。用直接微量注射的方法显示，这种敏感区正好集中于下丘脑体温调节中枢，其它中枢部位的敏感性较低或不敏感。因此，只要有小量ET或LP通过血脑屏障进入脑内，就有可能作用于敏感区而引起发热效应。目前还未有证据可以表明，ET或LP能作用于外周温度感受器或其它外周调温结构而引起发热。

　　由于ET的分子量很大，LP的分子量较小，因此多数学者认为，循环ET不能通过血脑屏障而作用于POAH，LP则能通过血脑屏障而作用于POAH。其实至今对此仍不能最后肯定或否定。关于ET能否通过血脑屏障，前文已有论述。关于LP，近年来有的学者提出其作用部位可能位于血脑屏障外的脑血管区。这个特殊部位，称为下丘脑终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）位于第三脑室壁的视上隐窝处（图4-2）。这里的毛细血管属于有孔毛细血管，LP可能通过这种毛细血管而作用于血管外周间隙中的巨噬细胞，由后者释放介质再作用于OVLT区神通元（与POAH相联系）或弥散通过室管膜血脑屏障的紧密连接，而作用于POAH的神经元。这种主张也有待进一步验证。

图4-2 OVLT在发热病学中的作用示意图（引自Stitt,1986）

　　近年来新发现的三种内生致热原的作用部位尚待确定。

　　五、内生致热原的作用方式

　　无论EP是否通过血脑屏障，它在给动物静脉内注射后，总要经过一段潜伏期才引起发热。因而它很可能要通过某种或多个中间环节，导致调定点上移，再通过调温反应而引起发热。

　　许多学者推测有某种或某些中枢介质（也称中枢发热介质）参与发热的中枢机制。先后被研究的有单胺（去甲肾上腺素、5-羟色胺）、前列腺素E（PGE）、花生四烯酸的其它衍生物，cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重视的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。

（一）前列腺素

　　主张PGE是EP引起发热的主要介质的现行假说的最重要依据是：①脑内（下丘脑）或ICV注射PGE引起发热；②LP静脉内注射或IFn ICV注射引起发热是时，CSF中PGE2明显增多；③下脑组织分别与LP、IFN或TNF在体外培育时，都使PGE2合成增多；④阻断PGE合成的药物，对LP、IFN或TNF性发热都能解热。

　　鉴于目前仍无直接证据以示LP能从外周进入脑内，因而有的学者修改了此假说，提出PGE的释放部位是在OVLT区孔性毛细血管外周的巨噬细胞（参阅图4-2）。LP激活后者释出PGE，作用于OVLT区的神经元或弥散过室管膜细胞紧密连接而作用于POAH的神经元。

　　此外,Dinarello等（1986）认为TNF引起的双相热的第一相，是TNF引起下丘脑PGE增多的效应。

　　但是许多资料不支持PGE作为发热介质，其根据是：（1）PGE的两种特异拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性发热，但不能抑制LP性发热；（2）小剂量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同时，可不抑制体温上升；（3）家兔两侧POAH摘除或损伤后，向该处或ICV注入PGE均不引起发热，但ICV注入LP仍能引起发热，表明不需PGE参与；（4）LP注入家兔POAH，使大部分热敏神经元敏感性受抑制，大部分冷敏神经元的敏感性提高，但PGE注入POAH，大部分热敏神经元不受影响，约1/2冷敏神经元也不受影响；（5）MIP-1的致热性与PGE无关。

　　因此，目前还难肯定PGE是EP性发热的主要介质。

　　（二）cAMP

　　脑内有较高cAMP，也有丰富的cAMP合成降解酶系。它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质，故当PGE作为发热介质有争议的同时，cAMP能否作为发热介质参与中枢机制，倍受重视。十多年前国外学者积累了一些资料，支持cAMP参与发热中枢机制，主要是：①把二丁酰cAMP给猫、兔、大鼠脑内注射，迅速引起发热；②家兔静脉内注射LP引起发热时，CSF中cAMP浓度明显增高，而环境高温引起的体温升高，不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶碱（磷酸二酯酶抑制物）在增高脑内cAMP浓度的同时，增强LP性发热；而注射尼克酸（磷酸二酯酶激活物）则在降低cAMP浓度的同时，使LP性发热减弱。

　　至于LP如何引起脑内cAMP增多，最新研究资料表明，LP可能通过提高Na+/Ca2+比值，再引起脑内cAMP增多。

　　（三）Na+/Ca2+比值

　　实验表明，用生理盐水替换人工脑脊液作动物脑室灌注时，引起了猫的体温明显上升，而加入CaCl2则可防止体温上升。用等渗蔗糖溶液灌注后下丘脑，体温无变化；若加入Na+，就引起体温上升；若加入Ca2+，则可降温。因而提出体温调定点受Na+/Ca2+比值所调控，强调Ca2+浓度是调定点的生理学基础，Na+/Ca2+比值上升可致调定点上移，并确定其敏感区位于后下丘脑。

　　进一步实验证明，静脉内注射LP引起发热时，增加灌注脑室的人工脑脊液中的Ca2+浓度，可抑制发热效应。若把灌注液改为等渗蔗糖溶液，则静脉内注射LP不引起发热，表明LP可能通过提高下丘脑Na+/Ca2+比值，使调定点上移而启动调温反应，引起体温上升。在应用放射性同位素钠和钙的实验中发现，发热时下丘脑组织内Na+/Ca2+比值上升。

图4-3 发热发病学基本环节示意图

（未包括新发现的EP）

　　lP如何引起Na+/Ca2+比值上升，Na+/Ca2+比值上升又如何引起调定点上移，尚缺乏深入研究。但最近国内学孝者的研究证明，用降钙剂（EGTA）灌注侧脑室引起发热时，CSF的cAMP明显增多；若事先灌注CaCl2，可使EGTA性体温升高被制止，而且CSF中cAMP的增多也明显受抑制，体温变化与cAMP浓度变化呈明显正相关。继而又发现事先给家兔侧脑室灌注CaCl2，不但抑制静脉内注射LP引起的体温上升，而且抑制了LP引起的CSF中cAMP的增多，体温变化也与cAMP浓度变化呈明显正相关。因此提出：《LP→下丘脑Na+/Ca2+↑→cAMP↑》可能是多种致热原引起发热的重要共同途径。

　　总之，发热的发生机制比较复杂，有不少细节仍未查明，但主要的或基本的环节已比较清楚。概括起来，多数发热发病学的第一环节是激活物的作用，但至今其作用方式所知不多；第二环节，即共同的中介环节主要是EP。后者有多种，它们可能以不同给合或先后作用于POAH，或作用于外周靶细胞，再通过发热介质参与作用；第三环节是中枢机制，无论EP是否直接进入脑内，很可能要在下丘脑通过中枢介质才引起体温调定点上移，也不排除激活物的降解产物或外周介质到达下丘脑参与作用；第四环节是调定点上移后引起调温效应器的反应。此时由于中心温度低于体温调定点的新水平，从体温调节中枢发出调温指令抵达产热器官和散热器官，一方面通过运动神经引起骨骼肌的紧张度增高或寒战，使产热增多；另一方面经交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少；由于产热大于散热，体温乃相应上升直至与调定点新高度相适应。这些基本环节可用下列模式图加以表示（图4-3）。