由宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心领导的一项新研究表明，将放疗与靶向CTLA-4和PD-1信号通路的两种免疫疗法联合使用，可更有效地治疗转移性黑色素瘤，增强免疫系统对肿瘤的攻击。研究结果发表在《自然》杂志上。

资深作者、放射肿瘤学助理教授Andy J. Minn博士、癌症研究教授Robert Vonderheide博士、放射肿瘤学教授Amit Maity博士以及宾夕法尼亚大学Perelman医学院免疫研究所主任E. John Wherry博士共同领导了这项研究。这是首次报道放疗联合抗CTLA-4抗体ipilimumab在人类患者和小鼠中的反应及耐受性。

在一项名为“RadVax”的I期临床试验中，研究小组发现ipilimumab联合放疗是安全的，22名转移性黑色素瘤患者中18%的肿瘤缩小。同时进行的小鼠研究揭示了治疗耐受的机制：PD-L1信号通路，表明添加抗PD-L1或抗PD-1抗体是提高疗效的理想第三疗法。

Minn博士说：“这些新型免疫疗法在过去几年中取得了令人兴奋的成果，但许多患者对治疗无反应，因此需要进一步提高疗效。放疗与免疫疗法结合可产生协同作用，我们通过临床和实验室研究证实了这一策略的前景。”

Ipilimumab是一种抗CTLA-4抗体，可解除免疫系统的抑制，使T细胞浸润并攻击肿瘤细胞。癌细胞利用PD-L1信号通路逃避免疫系统，而抗PD-1疗法（如pembrolizumab或nivolumab）可阻断该通路。

放疗可导致肿瘤细胞死亡，释放抗原，将肿瘤转变为一种“疫苗”，训练免疫系统攻击全身其他肿瘤。这种治疗被称为“RadVax”。

该I期临床研究的动力来自一名50多岁的转移性黑色素瘤患者，他在接受抗CTLA-4抗体治疗后病情恶化，随后接受了姑息性放疗。联合治疗后，他的转移性癌症开始消退，最终几乎无癌。

研究人员招募了22名IV期黑色素瘤患者，接受针对单个肿瘤的立体定向放疗（SBRT）后，每三周给予一次ipilimumab，共4个疗程。结果显示，18%的患者未受辐射的肿瘤获得部分缓解，18%疾病稳定，64%疾病进展。中位无进展生存期和总生存期分别为3.8个月和10.7个月，总生存率为35%，而既往仅用ipilimumab的患者总生存率为20%。

Maity博士说：“这种方法改变了我们对放疗的认识——从局部疗法转变为与免疫疗法结合时能增强全身反应的治疗手段。”

在小鼠中，17%对放疗和抗CTLA-4抗体联合治疗产生反应。复发肿瘤中，PD-L1表达上调，抑制T细胞功能。抑制PD-L1可恢复T细胞功能，提高生存率至60%。临床患者中，肿瘤高表达PD-L1的患者均治疗失败，而低表达者生存率为50%。

Minn博士说：“了解治疗耐受机制至关重要。精准施药要求我们了解何时给予更多治疗以及给予什么治疗。”

Vonderheide博士说：“这些结果令人鼓舞，将推动我们进入更大型的临床研究，调查这一三重威胁疗法。”