麻省总医院癌症中心和波士顿大学医学院的研究人员发现了首个针对选择性延长端粒（ALT）通路的潜在疗法，该通路是某些侵袭性肿瘤维持增殖能力的关键。一种小分子抑制剂能够阻断ALT通路，从而抑制ALT阳性肿瘤细胞的生长和存活。

发现可用于预测癌细胞弱点的基因标记并开发针对这些弱点的新药，是当前癌症研究的重点。癌细胞必须依赖端粒酶或ALT通路来绕过细胞衰老和死亡。麻省总医院癌症中心科学部副主任、资深联合通讯作者Lee Zou博士表示：“我们的发现可能为ALT阳性癌症（如骨肉瘤、恶性胶质瘤和某些胰腺肿瘤）提供新的治疗方向。”该研究发表于《科学》杂志。

端粒是染色体末端的重复DNA序列，具有保护功能，确保细胞分裂时不会丢失遗传信息。当端粒缩短到临界长度时，细胞会收到停止分裂的信号，从而限制细胞寿命。癌细胞通过延长端粒来克服这种限制，实现永生。

癌细胞主要通过两种途径延长端粒：常见的是依赖端粒酶，另一种是研究较少的ALT通路，后者通过与其他染色体的DNA序列重组来延长端粒。

研究人员分析了ALT通路癌细胞中关键蛋白质的作用和表达变化。ATR蛋白是DNA修复和重组的主要调节因子，研究发现ATR在调节ALT通路中至关重要。ATR抑制剂VE-821和AZ20能选择性消除培养的ALT阳性骨肉瘤和恶性胶质瘤细胞，抑制其重组和端粒延伸能力，导致细胞死亡。

联合通讯作者、波士顿大学医学院药理学与实验治疗学助理教授Rachel Flynn博士指出：“抑制ATR可能是治疗依赖ALT通路的癌症的重要新策略，这些癌症包括多达60%的骨肉瘤和40-60%的恶性胶质瘤。这种靶向治疗仅影响肿瘤细胞，对周围健康组织影响极小，有望降低传统疗法的副作用。”

针对端粒酶抑制剂的临床试验正在进行，但约10%的肿瘤不依赖端粒酶，因此对这些药物无反应。Flynn表示：“检测肿瘤依赖端粒酶还是ALT通路尚未成为常规检查。如果VE-821或其他ATR抑制剂临床试验成功，将推动此类检测，实现更个性化和精准的治疗。”

Zou是哈佛医学院病理学教授，合著者包括Daniel Haber博士、Cyril Benes博士、Neil J. Ganem博士等。研究得到威康信托基金会（102696）和美国国立卫生研究院（GM076388, CA166729）资助。Flynn获Karin Grunebaum癌症研究基金会支持，Zou是吉姆和安·奥尔麻省总医院研究学者及埃里森医疗基金会资深学者。