2015年8月14日，国际顶级期刊《细胞》（Cell）发表了上海交通大学系统生物医学研究院比较生物医学研究中心吴强教授团队的研究论文，题为《通过CRISPR遗传编辑技术反转CTCF位点改变基因组拓扑结构和增强子与启动子功能》。该研究揭示了DNA线性序列如何编码三维基因组的高级结构，为理解基因调控和疾病发生机制提供了重要基础，对推动转化医学和精准医疗具有深远意义。

尽管人类基因组计划已完成测序，但我们对基因组30亿碱基对中蕴含的遗传信息认识仍十分有限。基因组编码的遗传信息决定了组织器官发育和大脑功能，只有深入理解其编码规律，才能更好地推动转化医学，实现疾病的精准医疗。

人类基因组包含数十万个CTCF结合位点。CTCF蛋白通过结合这些位点，参与建立复杂有序的DNA相互作用网络，在染色质环化中起关键连接作用，因此被称为“基因组的纺织工”。然而，CTCF介导特异性DNA相互作用的分子机制尚不清楚。

本研究揭示了细胞核中三维基因组的高级拓扑结构如何由一维基因组中成千上万的DNA元件组装而成。课题组利用前期开发的DNA片段CRISPR遗传编辑技术，通过原位反转CTCF位点，发现在原钙粘蛋白基因簇中，CTCF蛋白识别其靶向DNA元件具有方向性。这种方向性决定了染色质高级拓扑结构域的建立和增强子与基因启动子的特异性相互作用，进而影响基因的时空表达模式。随后，在珠蛋白基因簇中进一步验证，发现上游正向CTCF位点与下游反向CTCF位点能够进行特异性长距离染色质环化，形成特异的染色质高级拓扑结构域，即基因组的线性一级结构能够决定其立体高级拓扑结构。最后，利用计算生物学方法揭示，这一规律在整个人类基因组中具有普适性。总之，该研究阐明了1D线性DNA序列如何“编码”3D基因组的高级拓扑结构。