针灸和耳穴疗法用于缓解疼痛已有数千年历史，但其背后的精确神经机制一直是个谜。近年来，经耳廓迷走神经刺激（taVNS）——即通过电极刺激外耳耳甲——作为一种非侵入性神经调控技术，在疼痛、抑郁症和癫痫等疾病中显示出潜力。然而，将外周刺激与大脑镇痛中枢联系起来的完整神经回路，直到现在才被完整揭示。2026年4月21日发表于《自然·通讯》的一项研究中，中国科学技术大学与安徽医科大学的联合团队（Peng X., Liu Y. 等），利用病毒示踪、微型内窥镜钙成像和多电极记录，首次绘制了taVNS驱动的“耳-脑”镇痛轴：耳甲感觉信号 → 颈静脉-结节状神经节（JNG）→ 孤束核（NTS）中的阿黑皮素原（POMC）神经元 → 激活中脑导水管周围灰质腹外侧区（vlPAG）的谷氨酸能神经元。通过光遗传学选择性地激活这一回路中的任何节点，均可模拟taVNS的镇痛效果；而化学遗传学沉默该回路，则完全消除taVNS的镇痛作用。这一发现为优化taVNS治疗疼痛及其他神经系统疾病提供了精确的神经靶点。
研究亮点速览
- 完整回路图谱：首次从外周感觉末梢（耳甲）到中脑输出核（vlPAG）逐级验证了taVNS镇痛的必需通路。
- 多重验证手段：
- 病毒示踪：顺行/逆行示踪（腺相关病毒AAV、狂犬病毒）绘制突触连接。
- 光遗传/化学遗传：激活或沉默特定神经元群体，因果验证功能。
- 微内窥镜钙成像：在清醒小鼠中记录NTS-POMC神经元对taVNS的实时反应。
- 多电极阵列：记录vlPAG神经元放电。
- 核心节点：
- 颈静脉-结节状神经节（JNG）：含耳甲感觉传入的迷走神经胞体。
- NTS-POMC神经元：孤束核中表达阿黑皮素原（POMC，内啡肽前体）的神经元群。
- vlPAG：中脑著名的镇痛中枢（内源性阿片系统关键节点）。
- 功能验证：
- 光遗传：刺激JNG中从耳甲投射的迷走纤维 → 镇痛；刺激NTS-POMC末梢 → 镇痛；刺激vlPAG谷氨酸能神经元 → 镇痛。
- 化学遗传：抑制NTS-POMC神经元 → 阻断taVNS镇痛。
- 疾病模型：在慢性神经病理性疼痛（坐骨神经分支损伤，SNI）小鼠模型中验证，taVNS及回路的光遗传激活均能显著缓解机械痛和冷痛。
背景：从耳针到taVNS
已知：
- 迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，调控心率、消化和炎症。
- 外耳的耳甲区域是迷走神经耳支（ABVN）的分布区——这是迷走神经唯一在体表的分支。
- 在人类中，taVNS已用于难治性癫痫、抑郁症和偏头痛，并被美国食品药品监督管理局批准用于治疗丛集性头痛。
- 但镇痛的回路机制存在多个未知环节：ABVN的传入信号在颈静脉-结节状神经节（JNG）换元后如何上行？在脑干孤束核（NTS）中激活的是哪一类神经元（而非既往笼统的NTS）？NTS如何连接到中脑镇痛中枢vlPAG？
本研究的贡献：提供了从皮肤到中脑的逐级、因果性的接线图。
核心结果
1. 耳廓迷走传入的标记与投射验证
- 逆向示踪：将荧光金注入耳甲皮肤，标记出JNG中的感觉神经元胞体。
- 顺行示踪：将AAV（表达ChR2-mCherry）注入JNG，观察到轴突末梢终止于孤束核（NTS），特别是内侧亚核。
- 电刺激验证：电刺激耳甲（taVNS参数：5-15 Hz，0.5-1 mA）可诱发NTS中的突触后反应（电生理记录）。
2. NTS中哪类神经元介导镇痛？
- 基因筛选：NTS中表达POMC的神经元既往被报道参与内源性镇痛（通过释放β-内啡肽）。本研究证实这些神经元恰好位于迷走传入的终末区。
- 钙成像：在清醒小鼠中，taVNS激活约60%的NTS-POMC神经元（GCaMP6s荧光强度↑）。此效应可被迷走神经切断消除，证实特异性。
- 光遗传：在NTS-POMC神经元中表达ChR2，直接光刺激这些神经元胞体 → 显著提高SNI小鼠的机械痛阈（von Frey测试）。
- 化学遗传：表达hM4Di（Gi偶联）抑制NTS-POMC神经元 → 完全阻断taVNS的镇痛效果。
3. NTS-POMC神经元的下游：激活vlPAG谷氨酸能神经元
- 突触连接：顺行示踪+突触伙伴标记显示，NTS-POMC末梢直接与vlPAG（中脑导水管周围灰质腹外侧区）的谷氨酸能神经元形成突触。
- 功能连接：光遗传激活NTS-POMC末梢 → vlPAG中c-Fos表达↑，谷氨酸能神经元放电↑。
- 镇痛验证：
- 直接光遗传激活vlPAG谷氨酸能神经元 → 镇痛（与taVNS相当）。
- 光遗传激活vlPAG中来自NTS-POMC的轴突末梢 → 镇痛。
- 抑制vlPAG谷氨酸能神经元 → 阻断taVNS镇痛。
4. 从耳甲到vlPAG的完整回路：功能必要性
| 回路节点 | 操控方式 | 对镇痛的影响 |
|---|---|---|
| 耳甲（外周） | taVNS电刺激 | 镇痛 |
| JNG（感觉神经节） | 光遗传激活迷走传入 | 镇痛 |
| NTS-POMC神经元 | 光遗传激活 | 镇痛 |
| NTS-POMC神经元 | 化学遗传抑制 | 阻断taVNS镇痛 |
| vlPAG谷氨酸能神经元 | 光遗传激活 | 镇痛 |
| vlPAG谷氨酸能神经元 | 化学遗传抑制 | 阻断taVNS镇痛 |
总结与展望
本研究首次完整解析了taVNS镇痛的神经回路：耳甲 → JNG → NTS-POMC → vlPAG。这一发现不仅为理解耳针镇痛的神经基础提供了现代科学解释，也为开发更精准的神经调控策略（如靶向NTS-POMC或vlPAG的闭环刺激）奠定了理论基础。未来，基于该回路，可望优化taVNS的刺激参数（如频率、强度、电极位置），甚至开发无创的经颅聚焦超声刺激等新型镇痛方法。此外，该回路是否也参与taVNS对抑郁症、癫痫等疾病的治疗作用，值得进一步探索。