CARD9蛋白是天然免疫系统中C型凝集素受体下游的关键衔接蛋白，负责传递上游受体识别特定病原体后产生的信号。C型凝集素受体主要包括Dectin-1、Dectin-2等，它们主要识别真菌或细菌细胞壁的组分。这些受体激活后会介导胞内免疫信号，最终诱导NF-κB的激活与炎性因子的释放。

最初，CARD9蛋白被发现与自身免疫病（如炎症性肠病、强直性脊柱炎等）相关，而CARD9基因突变的患者也表现出严重的真菌感染。后续研究证实CARD9位于C型凝集素受体下游：以Dectin-1为例，当其配体β-葡聚糖激活后，引发Dectin-1磷酸化，进而导致下游激酶Syk的磷酸化与激活；Syk进一步激活PKCδ，后者将CARD9蛋白第231位的苏氨酸磷酸化。激活后的CARD9与BCL10、MALT1结合形成三元复合体，从而激活NF-κB信号通路。

那么，CARD9是否还有其他功能？从氨基酸组成分析，CARD9蛋白N端有一个CARD结构域，而C端序列的功能尚不清楚。近期，哈佛医学院Ramnik J. Xavier研究组发现了CARD9蛋白C端在天然免疫调控中的作用，相关成果发表于《Immunity》杂志。

首先，作者在人群中收集了多种天然CARD9突变类型，发现这些突变大多集中在CARD9的C端。已知的CARD9突变（S12N）可增加IBD易感性，而C端缺失（Δ11）后，无论是否存在S12N突变，患者对IBD的抵抗性均显著提高。这表明CARD9的C端在天然免疫信号传导中具有重要作用。

为探究C端缺失的保护效应机制，作者将两种CARD9突变体（S12N和S12NΔ11）转入CARD9基因敲除小鼠的骨髓树突状细胞中，并通过Dectin等受体特异性刺激，检测下游炎性因子释放。结果显示：S12N突变体在刺激后引发强烈的TNF-α和IL-6释放，而S12NΔ11突变体则显著抑制了这些炎性因子的释放。此外，将C端缺失的CARD9突变体转入野生型人源单核细胞系THP-1及原代单核细胞中，发现该突变体可竞争性抑制内源CARD9活性，从而抑制炎性因子释放。

那么，CARD9的C端究竟扮演什么角色？通过亲和层析与质谱技术，作者鉴定出与CARD9 C端特异性相互作用的蛋白TRIM62，并经生化与显微成像验证。TRIM62是一种E3泛素连接酶，可催化靶蛋白泛素化。实验发现，TRIM62能催化CARD9蛋白第27位赖氨酸（K27）的泛素化修饰，但无法催化C端缺失突变体的泛素化。

为明确泛素化修饰是否决定CARD9功能，作者构建了CARD9第127位赖氨酸突变体（即TRIM62介导的泛素化关键位点突变），发现该突变体不能被泛素化，也无法介导炎性因子释放。

最后，作者比较了野生型小鼠与TRIM62基因敲除小鼠在白色念珠菌感染后的反应。结果显示，TRIM62缺失小鼠的抗真菌免疫反应严重受损，真菌感染能力显著增强。

综上，本研究揭示了CARD9蛋白C端在真菌感染中的特殊作用，并鉴定出TRIM62作为其关键调控因子，为抗真菌免疫机制提供了新见解。