一个国际研究团队证明，抗体NG101能够促进受损脊髓组织的再生。在苏黎世大学和巴尔格里斯特大学医院的科学家领导下，这项研究为脊髓损伤的治疗开辟了全新的可能性——通过中和一种关键的轴突生长抑制分子，该抗体能够使受损的神经纤维（轴突）在脊髓中重新生长并重建功能性连接。这一发现可能最终改变目前无法治愈的脊髓损伤的治疗范式。
脊髓损伤是一种毁灭性的神经系统疾病，在全球范围内导致数百万人瘫痪。损伤后，由于中枢神经系统固有的再生能力有限以及存在强大的轴突生长抑制分子，受损的神经纤维无法自发再生。这些抑制分子在损伤后由髓鞘碎片和反应性星形胶质细胞分泌，是进化上为防止过度神经可塑性而设置的障碍，但在脊髓损伤后却阻碍了功能恢复。
轴突再生的分子障碍：为什么脊髓不能自我修复
与能够通过周围神经再生修复损伤的周围神经系统不同，中枢神经系统（脑和脊髓）在成年后轴突再生的能力非常有限。原因包括：
- 髓鞘相关抑制因子：损伤后，退化的髓鞘释放多种蛋白质，包括Nogo-A、髓鞘相关糖蛋白和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白，它们通过与神经元表面的Nogo受体（NgR1）结合，激活RhoA信号通路，导致生长锥塌陷并抑制轴突延伸。
- 反应性星形胶质细胞：损伤处的反应性星形胶质细胞形成物理屏障（胶质瘢痕），并分泌硫酸软骨素蛋白聚糖，进一步抑制轴突生长。
- 内在生长能力低下：成年中枢神经系统神经元下调与轴突生长相关的基因，使其对生长刺激反应迟钝。
Nogo-A是中枢神经系统髓鞘中最有效的轴突生长抑制剂之一。阻断Nogo-A或其受体NgR1是脊髓损伤研究中的一个主要策略。
NG101抗体：Nogo-A的中和剂
NG101是一种单克隆抗体，特异性结合并中和Nogo-A的活性。该抗体通过以下机制促进神经再生：
- 中和Nogo-A：NG101结合Nogo-A的功能性结构域，阻止其与神经元上的NgR1受体相互作用。
- 解除RhoA介导的生长抑制：通过阻断Nogo-A-NgR1信号，抑制RhoA的激活，允许生长锥保持其延伸构象。
- 促进轴突生长：受损的轴突重新启动其内在的生长程序，伸出新的分支并沿脊髓长距离延伸。
临床前证据：从动物模型到转化
在脊髓损伤的啮齿动物模型中，NG101的治疗已经产生了令人印象深刻的结果：
- 显著的轴突再生：在损伤后立即或短期内给予NG101，可导致大量皮质脊髓束（控制精细运动的通路）和红核脊髓束（控制运动协调）轴突在损伤部位再生。再生的轴突能够穿过胶质瘢痕，并在损伤远端延伸数毫米至数厘米（对小鼠脊髓而言是长距离）。
- 功能性突触形成：再生的轴突与损伤远端的目标神经元形成新的功能性突触，通过顺行和逆行示踪得到证实。
- 功能恢复：接受NG101治疗的动物在运动恢复方面表现出显著改善——在阶梯测试（评估步态协调性）中错误减少，在网格行走测试中落足减少，甚至在Basso-Beattie-Bresnahan运动评分中提高。
- 治疗时间窗口：在损伤后立即（几小时内）给药时效果最佳，但即使在损伤后延迟数天（可能>2周）给药，也有明确的再生和功能获益。这对临床转化非常重要，因为患者很少能在几小时内得到治疗。
- 安全性：在动物研究中未观察到疼痛敏感性的增加（神经病理性疼痛）或显著的不良副作用。
与标准治疗的协同作用
NG101不是孤立起作用的。它可以与现有的和新兴的治疗方法产生协同作用：
- 康复训练：轴突再生后，需要活动依赖的突触强化和回路整合。康复训练（如体重支撑的跑步机训练、任务特定的运动训练）增强并巩固了再生的回路。
- 生长因子：脑源性神经营养因子和神经营养因子-3促进神经元存活和进一步生长。将NG101与neurotrophin输注或基因递送相结合可产生附加或协同效应。
- 基质修饰酶：硫酸软骨素蛋白聚糖是物理化学屏障。软骨素酶ABC可降解这些蛋白聚糖，为轴突打开通道。NG101和软骨素酶的组合促进更广泛的再生。
- 电刺激：硬膜外电刺激或经皮脊髓电刺激可提高脊髓回路的兴奋性，使其更能接受再生的输入并促进功能输出。
从实验室到临床的转化
苏黎世大学和巴尔格里斯特大学医院的研究团队目前正致力于将NG101转化为人体临床试验。
临床前开发的关键里程碑：
- 人源化和亲和力成熟：最初的NG101是鼠源抗体。对于人类使用，它必须被人源化（替换大部分蛋白为人类序列以降低免疫原性）并优化其亲和力。这是通过蛋白质工程完成的。
- 大规模生产：抗体必须在GMP（良好生产规范）条件下生产——这是一个严格监管的过程，成本高昂，但对于临床试验是必需的。
- 毒理学研究：在至少两种物种（啮齿动物和非人灵长类）中进行广泛的临床前安全性研究，以测试安全性、药代动力学和潜在毒理学。
- 给药途径：目前的动物研究通过鞘内（直接进入脑脊液）或全身（静脉）给药。鞘内给药靶向中枢神经系统更有效，但需要腰椎穿刺或有创植入泵；全身给药更方便，但可能阻断外周（非病理性的）Nogo-A功能。哪种途径更优越且更安全尚不确定。
预期时间线：如果持续获得资金且毒理学研究为阴性，首个I期人体试验可能在1-2年内开始。这些试验将在少数慢性、稳定性脊髓损伤患者中检测安全性（而不是疗效）。I/II期试验将需要3-5年，且大规模III期试验将取决于早期阶段的阳性信号。
脊髓损伤的挑战超越轴突再生
即使NG101促进轴突再生，功能恢复仍然面临挑战：
- 回路特异性：再生轴突需要重新连接正确的目标神经元。错误连接的轴突（例如，伸向屈肌的运动神经元而非伸肌）可能产生异常运动或无功能的连接。
- 空白的脊髓窗口：在慢性损伤中，损伤远端的神经元可能因长期失去突触输入而萎缩或死亡。再生轴突可用的目标更少。
- 神经病理性疼痛：再生也可能包括伤害性传入纤维，可能导致而不是减轻疼痛。在动物模型中未观察到疼痛加重，但需要在人体中仔细监测。
- 膀胱、肠道和性功能：这些自动功能受不同通路的控制，可能对再生治疗有不同的反应。在临床试验中，应测量这些功能结局以及运动恢复。
- 慢性损伤与急性损伤：大多数患者处于慢性期（损伤后数月-数年）。胶质瘢痕更致密，神经元更萎缩。从慢性期患者开始的试验更具挑战性。
对脊髓损伤治疗的更广泛影响
- 首个疾病修正疗法：目前的标准治疗——减压手术、血压管理、康复——是支持性的，但不能改变潜在的病理。NG101将是首个旨在修复受损神经回路的疗法，而不仅仅是限制继发性损伤。
- 组合策略的平台：NG101可以与其他再生策略（生长因子、细胞移植）无缝结合——形成一个“多管齐下”的平台。
- 超越脊髓损伤：Nogo-A也抑制脑损伤后的轴突再生。NG101可能在其他中枢神经系统损伤（创伤性脑损伤、中风）中有应用。
结论
由苏黎世大学团队牵头的国际研究小组证明，抗体NG101通过靶向强效的轴突生长抑制剂Nogo-A，能够促进脊髓损伤后的神经纤维再生。在动物模型中，NG101导致长距离轴突生长、功能性突触形成和运动功能的显著改善（由结构化康复训练进一步增强）。与目前的支持性治疗不同，NG101是一种疾病修正疗法——解决损伤的生物学核心问题。