由曼彻斯特大学科学家领导的国际团队绘制了迄今为止最详细的图谱，揭示遗传差异如何塑造人类眼睛的运作方式。这一突破有助于解释为何数百万人会患上不可逆的眼部疾病，并为青光眼、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变的遗传风险因素提供了新的线索。该研究分析了大量人群的遗传数据与眼部测量指标（眼压、角膜曲率、视网膜厚度、视神经头形态），识别出数百个与这些性状相关的新基因位点。研究团队还构建了一个“调控网络”，将这些基因位点与眼内特定细胞类型（小梁网细胞、视网膜色素上皮细胞、感光细胞）联系起来，为药物开发和基因治疗提供了新的靶点。
眼部疾病的遗传根源
青光眼、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变是全球不可逆失明的主要原因。青光眼影响着全球约8000万人，特征为视神经进行性损伤，通常与眼压升高有关。年龄相关性黄斑变性影响着超过2亿人，特征为黄斑（中央视网膜）的退行性变。糖尿病视网膜病变是糖尿病的微血管并发症，也是致盲的主要原因。所有这些疾病都具有很强的遗传成分（遗传力估计为30-70%）。以往的全基因组关联研究已经识别出与这些疾病相关的数十个基因位点。然而，这些位点影响的特定细胞类型和分子机制，在很大程度上仍然未知。
方法：跨多种族的大规模全基因组关联研究及单细胞整合分析
参与者：研究纳入了来自英国生物银行、其他队列的数十万名参与者，以及专门招募的多种族群体（包括欧洲、非洲、亚洲和拉丁裔血统的个体）。
眼部表型：研究者测量了眼压（通过眼压计测量）、角膜曲率（通过角膜地形图测量）、中央角膜厚度（通过超声测厚仪测量）、视网膜神经纤维层厚度（通过光学相干断层扫描测量）、以及视盘面积、视杯面积、盘沿面积（通过光学相干断层扫描测量）。
分析方法：研究者进行了跨种族全基因组关联研究荟萃分析，以识别与眼部性状相关的单核苷酸多态性。随后进行了全转录组关联研究和全蛋白质组关联研究，将单核苷酸多态性与基因和蛋白质表达水平相关联。通过与眼内特定细胞类型（小梁网细胞、视网膜色素上皮细胞、感光细胞、双极细胞、神经节细胞）的单细胞RNA测序数据进行整合，进行了细胞类型富集分析。
核心发现
1. 识别出数百个与眼部性状相关的新基因位点
全基因组关联研究分析识别出500多个与眼压、角膜曲率和视网膜厚度相关的独立位点（单核苷酸多态性）。其中超过50% 的位点在此前的研究中未被报道。
2. 眼压相关位点富集于小梁网细胞
全转录组关联研究/全蛋白质组关联研究分析显示，眼压相关的遗传变异与小梁网细胞（调节房水流出的眼部结构）中的基因表达密切相关。与眼压显著相关的通路包括：基质金属蛋白酶通路（调节细胞外基质重塑）、转化生长因子-β信号通路（调节纤维化反应）以及Rho激酶通路（调节细胞收缩性和细胞骨架动力学）。
3. 视网膜厚度相关位点富集于感光细胞和视网膜色素上皮细胞
视网膜厚度相关的遗传变异富集于感光细胞（视杆细胞和视锥细胞）和视网膜色素上皮细胞中，这与年龄相关性黄斑变性的已知发病机制相符。
4. 跨种族共享的生物学机制
大多数位点（>80%）在不同血统中是共享的。然而，约10-15%的关联是人群特异性的。例如，载脂蛋白E基因座在欧洲人群与年龄相关性黄斑变性相关，但在非洲人群中的效应量较小。这表明，在非欧洲人群中进行遗传研究对于避免健康差距至关重要。
5. 药物靶点识别
在眼压相关基因座中，编码药物可靶向蛋白的基因包括：ROCK1和ROCK2（Rho激酶抑制剂（如奈舒地尔）已在日本获批用于治疗青光眼）、TGFB2（转化生长因子-β抑制剂正在研究用于抗纤维化治疗）、以及MMP2、MMP9（基质金属蛋白酶抑制剂正在被探索用于青光眼）。
临床意义
1. 青光眼的遗传风险评分
利用新识别的眼压相关位点，可以构建多基因风险评分，用于对高眼压症（眼压升高但尚未出现青光眼性视神经损伤的个体）进行风险分层。高多基因风险评分的个体可被更密切地监测，并接受预防性治疗（如拉坦前列素滴眼液），以防止或延缓其向青光眼的进展。
2. 年龄相关性黄斑变性的药物再利用
在视网膜厚度相关基因座中，编码药物可靶向蛋白的基因包括：CFH（补体因子H抑制剂（如依库珠单抗）已被研究用于年龄相关性黄斑变性，但尚未获批）、TIMP3（金属蛋白酶组织抑制剂-3模拟物）、SOD2（超氧化物歧化酶模拟物）、以及VEGFA（抗血管内皮生长因子疗法（雷珠单抗、阿柏西普）是新生血管性年龄相关性黄斑变性的标准治疗）。
3. 基因治疗
对于携带MYOC（肌纤蛋白）突变的青少年开角型青光眼患者，使用腺相关病毒载体递送CRISPR-Cas9以编辑突变等位基因的基因疗法正在临床开发中。
局限性与未来方向
局限性：
-
主要基于欧洲血统：尽管招募了多种族群体，但大多数参与者为欧洲血统。需要更大规模的非欧洲人群研究来验证跨种族的普遍性，并避免健康差距。
-
需要功能验证：全基因组关联研究识别出关联位点，但不能证明因果关系。需要细胞/动物模型（例如，斑马鱼、小鼠）进行功能验证。
未来方向：
-
功能验证：在斑马鱼中，利用CRISPR-Cas9技术敲除新识别出的风险基因，并评估其对视网膜厚度、眼压和视神经结构的影响。在人类诱导多能干细胞衍生的视网膜类器官中，利用CRISPRi/a技术抑制或激活风险基因，并评估视网膜色素上皮细胞/感光细胞的分化和功能。
-
临床试验中的风险分层：在一项针对高眼压症患者的预防性治疗试验中，随机分配受试者至拉坦前列素组与安慰剂组。在入组时计算多基因风险评分，并检验高多基因风险评分的个体是否能从治疗中获益更多（更大的眼压降低幅度，延缓的视野缺损进展）。
-
药物发现：针对新识别出的可成药靶点（如TGFB2、MMP2、MMP9）进行高通量筛选，以开发用于青光眼和年龄相关性黄斑变性的新疗法。
结论
这项由曼彻斯特大学领导的研究绘制了迄今为止最详细的人类眼部遗传图谱，识别出500多个与眼压、角膜曲率和视网膜厚度相关的基因位点。 通过将这些位点与眼内特定细胞类型（小梁网细胞、视网膜色素上皮细胞、感光细胞）相连接，该图谱揭示了青光眼、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变的生物学机制。该图谱还识别出可成药的靶点（ROCK、TGF-β、补体因子），为药物再利用和基因治疗提供了新方向。该研究强调需要在不同血统中进行更大规模的遗传研究，以避免健康差距并实现精准眼科医学。