俄勒冈大学的神经科学家已经识别出一组脑细胞，它们本质上扮演着“失望计量器”的角色，在现实未能达到预期时发出信号。这项发表在《自然-神经科学》上的研究，记录了小鼠在执行一项奖励导向任务（通过按压杠杆获取糖丸）时，中脑腹侧被盖区和基底外侧杏仁核中单个神经元的活动。通过操纵任务的奖励概率（高概率（80%） vs. 低概率（20%）），研究者发现，当预期的奖励落空（即“奖励遗漏”）时，腹侧被盖区中一个特定的多巴胺能神经元亚群会被显著激活。这些“失望神经元”（在奖励遗漏时被激活）与编码“奖励预测误差”（RPE）（当实际奖励大于预期时多巴胺释放增加）的多巴胺能神经元群是不同的。当通过光遗传学（使用光敏感通道蛋白（ChR2））抑制这些“失望神经元”时，小鼠在奖励遗漏时表现出更少的失望行为（即它们会继续按压杠杆，而不会出现停顿或转向其他活动）。相反，当激活这些神经元（通过光遗传学）时，即使在奖励概率很高的情况下，小鼠也会过早放弃按压杠杆。该研究为“预期误差”的神经编码提供了新的见解，并可能为成瘾（对药物奖励的预期偏差）和抑郁症（快感缺乏）提供新的治疗靶点。

奖励预测误差与多巴胺

奖励预测误差是指实际奖励与预期奖励之间的差异。在多巴胺能神经元中，正奖励预测误差（实际奖励>预期奖励）会触发多巴胺释放；而负奖励预测误差（实际奖励<预期奖励）则会抑制多巴胺能神经元的活动。奖励预测误差被认为是强化学习的基础，指导动物优化其行为以获得奖励。在成瘾中，与自然奖励（食物、社交互动）相比，成瘾者会对药物奖励产生夸大的奖励预测误差信号。在抑郁症（特别是快感缺乏）中，奖励预测误差信号会减弱。

“失望神经元”

在本研究中，研究者对腹侧被盖区（VTA）和基底外侧杏仁核（BLA）中的单个神经元进行电生理记录。在任务的“奖励遗漏”试验中（即小鼠按压杠杆后未获得预期的糖丸），腹侧被盖区中一个特定的多巴胺能神经元亚群被激活。这些神经元对负奖励预测误差（实际奖励<预期奖励）进行编码。这些“失望神经元”位于腹侧被盖区的内侧部分，与典型的腹侧被盖区多巴胺能神经元相比，其放电频率更低（约1-5 Hz，相比之下为5-10 Hz）。

因果关系

光遗传学抑制：当通过光遗传学（表达抑制性光敏感蛋白，如eNpHR3.0或ArchT）抑制这些“失望神经元”时，在奖励遗漏后，小鼠表现出更少的“失望行为”（例如，在奖励遗漏试验后，它们会继续按压杠杆，而不会出现停顿或转向其他活动）。这表明，抑制这些神经元可以减少由未达预期而诱发的行为放弃。

光遗传学激活：通过光遗传学（表达兴奋性光敏感蛋白，如ChR2）激活这些神经元，即使在高奖励概率（>80%）的情况下，也会使小鼠过早放弃按压杠杆。

临床意义

1. 抑郁症的治疗

在抑郁症（特别是快感缺乏）中，正奖励预测误差信号减弱，而负奖励预测误差信号（即对失望的反应）可能增强。经颅磁刺激（TMS）可被用于抑制腹侧被盖区“失望神经元”的活性。

2. 成瘾的治疗

在成瘾中，成瘾者对药物奖励（如可卡因、尼古丁）表现出夸大的正奖励预测误差信号，而对自然奖励则反应迟钝。闭环深部脑刺激（DBS）可被用于监测奖励遗漏时的神经活动，并在检测到这些信号时触发腹侧被盖区的刺激，从而调节成瘾行为。

未来方向

1. 人类功能性磁共振成像（fMRI）：在赌博任务中（预期获得奖励但未获得），检测人类腹侧被盖区的血氧水平依赖（BOLD）信号，并在抑郁症患者和健康对照者之间进行比较。

2. 化学遗传学：利用DREADD（由设计药物特异性激活的设计受体）技术，在抑郁或成瘾的动物模型中选择性地抑制腹侧被盖区“失望神经元”，并评估其焦虑样、快感缺乏和成瘾样行为。

3. 单核RNA测序：对腹侧被盖区的“失望神经元”和“奖励预测误差神经元”进行单核RNA测序，以识别差异表达的基因，从而揭示新的药物靶点。

结论

这项发表在《自然-神经科学》上的研究首次在腹侧被盖区（中脑）中识别出一个特定的多巴胺能神经元亚群，该亚群可对负奖励预测误差（“失望”）进行编码。 这些“失望神经元”不同于编码正奖励预测误差的多巴胺能神经元。该研究为抑郁（快感缺乏）、成瘾和其他与奖励处理相关的精神疾病开辟了潜在的新治疗策略。