癌症的发生涉及极其微小而复杂的基因调控网络，如何有效破坏或阻断致癌蛋白的功能，是当今癌症研究领域的核心挑战之一。美国堪萨斯大学癌症中心的研究团队致力于从分子层面理解癌症机制，并开发新型药物，以改善癌症治疗并降低复发风险。

堪萨斯大学医学中心分子生物科学副教授徐良博士（Liang Xu）长期研究Musashi蛋白家族。Musashi蛋白是一种RNA结合蛋白，在多种癌症（尤其是结直肠癌）中过度表达。研究表明，Musashi的异常升高可导致细胞分裂失控，促进肿瘤起始和进展，并在肿瘤干细胞中发挥关键作用。徐博士指出：“Musashi在肿瘤干细胞中似乎至关重要，而肿瘤干细胞被认为是癌症复发和转移的根源。它们能潜伏在体内，数月或数年后重新激活，导致疾病复发。因此，靶向Musashi蛋白是开发抗癌药物的一个重要方向。”

徐博士团队与堪萨斯大学癌症中心的Kristi Neufeld博士实验室合作。Neufeld博士发现，肿瘤抑制蛋白APC能够调节Musashi，防止其过度表达。APC与Musashi之间存在双向负调控：APC抑制Musashi，而Musashi也抑制APC。这种相互作用一旦失衡，就会激活Wnt和Notch等促癌信号通路，驱动细胞恶性增殖。Neufeld博士解释道：“APC不仅抑制Musashi，Musashi也抑制APC，形成一种双重负反馈。如果Musashi过多，就会抑制APC，从而解除对Wnt和Notch通路的抑制，促进肿瘤生长。”

两个实验室合作开发Musashi抑制剂，但面临巨大挑战：Musashi是RNA结合蛋白，其与RNA的相互作用需要高度特异性的小分子药物来阻断。近期，研究团队在《Molecular Oncology》上发表论文，报道了一种潜在的候选药物——棉酚（gossypol），一种从棉花植物种子中提取的天然多酚化合物。棉酚目前正处于前列腺癌的早期临床试验阶段。

徐博士解释说：“许多癌症相关蛋白通过蛋白质-蛋白质相互作用发挥功能，这就像两只手紧握，药物需要阻止这种握手。但Musashi是RNA结合蛋白，它像一只手抓住一根绳子，靶标更小，设计药物更加困难。”然而，研究团队通过荧光偏振竞争实验发现，棉酚能够直接与Musashi的RNA结合口袋相互作用，从而特异性抑制其功能。这种直接靶向特性对于开发精准抗癌药物至关重要，因为药物可以特异性作用于致癌蛋白，减少对正常细胞的损伤。

进一步实验表明，棉酚通过阻止结肠癌细胞分裂并诱导异常细胞凋亡来发挥抗癌作用。当棉酚与Musashi结合后，能够有效抑制Wnt和Notch信号通路，这些通路在结肠癌的发生和进展中起关键作用。徐博士表示：“这是首次发现一种药物能够成功靶向RNA结合蛋白。如果我们能开发出阻断Musashi的药物，就可能阻止癌症的起始或复发，这对患者来说将是理想的情况。”

尽管棉酚进入结肠癌临床试验仍需数年时间，但徐博士对结果感到鼓舞。天然化合物来源的药物通常更容易获得FDA批准，且安全性更高。该研究为靶向RNA结合蛋白的抗癌药物开发开辟了新途径。

（生物通：王英）

注：徐良博士，1986年本科毕业于第四军医大学，1989年和1992年分别获得硕士和博士学位。1992年至1994年任职于第四军医大学西京医院，1994年至1996年在比利时鲁汶大学从事博士后研究，1996年至1997年在美国斯坦福大学医学中心和乔治城大学从事博士后研究。现任美国堪萨斯大学肿瘤中心副教授，主要研究方向为靶向癌症和癌症干细胞的分子疗法。