图22-4 Burkitt淋巴瘤常见的染色体易位t(8:14)

表22-4 染色体异常与癌基因重排

　　已知B淋巴细胞中免疫球蛋白重链基因表达十分活跃，其启动子为强启动子，且在CH-VH之间还有增强子区，c-myc易位后与IG重链基因的调控区为邻，因而被激活。正常情况下，位于c-myc5’端的两个启动子受到c-myc产物的反馈抑制，由此重排时5’端序列有丢失，结果摆脱了抑制而表达增强。

　　不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式。例如c-myc的激活就有基因扩增和基因重排两种方式，很少见c-myc的突变；而ras的激活方式则主要是突变，1985年Slamon检测了20种54例人类肿瘤中的15种癌基因，发现所有肿瘤都不止一种癌基因发生改变。细胞转化实验证明，各种癌基因之间存在协同作用。例如，单独v-myc或EJ-ras都不能使大鼠胚胎成纤维细胞转化，但是若将二者共转染PEF，8天后80%的细胞发生变化，那么为什么单独EJ-ras又可使Rat-1细胞转化呢？原因是该细胞并非正常，而是已经永生化了的细胞，如果先用化学诱癌物或射线使正常大鼠原代成纤维细胞永生化，然后再用EJ-ras转染，则可使之转化，因此Weingerg按转染细胞表型的变化将癌基因分为两个类，一类是核内作用的能使细胞永生化的癌基因，例如myc，fos等，另一类是引起细胞恶性表型变化的定位于质膜和胞浆的癌基因，例如ras、erbB、src等。事实表明肿瘤的发生是多步骤，多因素的，不同的癌基因作用于肿瘤发生的不同阶段。

　　不仅癌基因之间有协同作用，癌基因与抑癌基因之间也存在协同作用。

　　三、抑癌基因

　　抑癌基因又称肿瘤抑制基因，它的发现较癌基因晚，迄今克隆到的抑癌基因的数目亦较少，这并不意味着客观存在的抑癌基因就一定比癌基因少，只是由于技术上的原因，要想分离、鉴定、确认一个抑癌基因比较困难。

　　早在六十年代，有人将癌细胞与同种正常双倍体成纤维细胞融合，所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型。然而，随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，好可使潜在的致癌因素如激活的癌基因发挥作用而致癌。

　　遗传学分析表明，人类的许多肿瘤细胞都有隐性遗传损害，已在染色体上定位的损害见表22-5。

表22-5 人类肿瘤的隐性遗传损害

　　抑癌基因概念是在研究视网膜母细胞瘤（Retinoblastoms ,RB）的遗传损害时提出来的。RB有家族性和散发性两种类型，其发闰机制不同。前者有先天的隐性遗传损害，其种系基因是有缺陷的，患RB的频率可高达80-90%，且往往是双侧，散发性RB，两次体细胞突变发生在同一个细胞，机率很小，患病也是单侧，Kundson早在1971年就提出RB发病的“两次击中学说”。现代分子遗传学分析手段的发展充分支持这一学说（图22-5）。1986年Draper统计，RB携带者发生第二原发癌的机率比一般人群要高数百倍。

图22-5

　　关于抑癌基因如何起作用所知甚少，总体上总对生长起着控制作用，是一类生长控制基因或负调控基因，若功能丧失则失去负调控，细胞只能接受正调控信号，抑癌基因产物的功能多种多样，已确定的几中抑癌基因产物及其功能如表22-6。

表22-6 已确定的几种抑癌基因