根据蛋白酪氨酸激酶在细胞内的位置可以将其分为三类：

　　A.蛋白酪氨酸激酶受体

　　这一类蛋白酪氨酸激酶为跨膜蛋白，其胞外部分为配体结合区，中间有跨膜区，胞内部分含有蛋白酪氨酸激酶的催化结构域(图21－17)。

　　蛋白酪氨酸激酶受体与配体结合后往往形成二聚体，继而发生酶活性的增高，使受体胞内部分的酪氨酸磷酸化增强，磷酸化的受体酶活性进一步增强。此外更重要的是，磷酸化的受体可以慕集含有SH2结构域(见后)的信号分子，从而将信号传递至下游分子。

　　B.位于胞浆部分的蛋白酪氨酸激酶

　　胞浆内亦含有多种PTKs，这些蛋白激酶或接受受体传递的激活信号，或受其它蛋白质的调节而发生活性改变，其主要作用是作为受体和最终效应分子之间的中间介导分子。已知的主要种类有：

　　(1)src家族：src、Fyn、Lck、Lyn等，与受体结合存在，当配体与受体结合后被激活；

　　(2)Tec家族：Btk、Itk、Tec等，与受体结合或不结合存在，配体结合后被激活；

　　(3)ZAP70家族：ZAP70和Syk，与磷酸化的受体结合后被激活；

　　(4)JAK家族：JAK1、JAK2、JAK3等。

　　这些PTKs或者直接与受体形成复合物，或者间接地依次被激活，在传递受体信号过程中起着接力棒的作用。它们的结构见图21-20。

图21－20　胞浆PTK的结构

　　C.核内蛋白酪氨酸激酶

　　大部分的酪氨酸蛋白激酶位于胞膜上或胞浆内，近年来却发现核内也存在着酪氨酸蛋白激酶，这对于信号在核内的传递有重要意义。重要的核内PTKs有Abl和Wee。Abl既存在于胞核内，也存在于胞浆中，已发现它参与转录过程和细胞周期的调节；Wee只存在于核内，它可调节Cyclin-2的活性，抑制其磷酸化，对细胞进入有丝分裂期具有调节作用。

　　(2)蛋白磷酸酶(Protein Phosphotase)

　　蛋白磷酸(酯)酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应的一类酶分子。它们与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化与去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。正如蛋白激酶催化的磷酸化由于底物不同，有的表现为活性增高，有的表现为活性降低一样，蛋白磷酸酶所催化的去磷酸化反应也对于不同的底物有不同的反应(图21-21)。

图21-21　蛋白酪氨酸磷酸酶对蛋白酪氨酸激酶的调控作用?

PTK：Protein Tyrosine Kinase　 PTP：Protein Tyrosine Phosphotase S:Substrate

　　蛋白磷酸酶的分类也与蛋白激酶类似，是根据它所作用的氨基酸残基决定的。目前已知的蛋白磷酸酶包括蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类，另外还有个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝氨酸残基。

　　蛋白激酶和蛋白磷酸酶均作用于有限的底物，它们的催化作用的特异性及其在细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性。

　　(3)低分子量G蛋白(Small G Protein)

图21-22　Ras的活化及其调控因子

　　低分子量GTP结合蛋白在多种细胞反应中具有开关作用，它们位于MAPK系统的上游，是一类重要的信号转导分子。第一个被发现的低分子量G蛋白是Ras，因此这一类蛋白质被称为Ras超家族成员。由于它们均由一个GTP酶结构域构成，亦将之称为Ras样GTP酶。

　　低分子量G蛋白的共同特点是，当结合了GTP时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时(自身为GTP酶)则回复到非活化状态。这一点与Gα类似，但是Ras家族的分子量明显低于Gα。

　　在细胞中存在着一些专门控制低分子量G蛋白活性的低分子量G蛋白调节因子，这些调节因子受膜受体信号的影响，调节低分子量G蛋白活性，低分子量G蛋白再作用于MAPK系统。在这些调节因子中，有的可以增强低分子量G蛋白的活性，如鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子(GDI)，有的可以降低低分子量G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白(GAP)等(图21－22)。

　　目前已知的Ras超家族成员已超过50种，它们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径，每一个成员都有其各自的特点。

　　(4)介导信号转导分子相互作用的结构元件

　　细胞中存在着众多的信号转导分子，它们是如何相互识别、相互作用而构成不同的细胞转导途径的呢?90年代以来，人们逐步发现了在信号转导分子中存在着一些特殊的结构域。这些结构域大约由50～100个氨基酸构成，它们在不同的信号转导分子中具有很高的同源性。这些结构域的作用是在细胞中介导信号转导分子的相互识别，共同形成不同的信号传递链或称为信号转导途径(Signal Transduction Pathway)，并进而形成信号转导的网络(Signal Transduction Network)。换句话讲，这些结构域像电路中的接头元件一样把不同的信号分子连接起来。这些结构域被称为调控结合元件(Modular Binding Domain)。目前已经知道了近十种这样的结构域，例如：

　　SH2 domain (src Homology 2 domain)

　　SH3 domain（src Homology 3 domain)

　　PH domain　(Pleckstrin Homology domain)

　　PTB domain(Protein Tyrosine Binding domain)

　　A.SH2结构域：由约100个氨基酸组成，介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。这种结合依赖于酪氨酸残基的磷酸化及其周围的氨基酸残基所构成的基序(motif)。

　　例：YEEI与src family的SH2结合

　　YMXM与growth factor receptor、P13Kp85的SH2结合

　　YVIP与PLCγ的SH2结合

　　YXNX与Grb2的SH2结合

　　B.SH3结构域：由50～100个氨基酸组成，介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合，其亲和力亦与脯氨酸残基及邻近氨基酸残基所构成的基序序列相关。

　　例：RKLPPRPSK与P13K的亲和力为9.1μM

　　PALPPLPRY与P13K的亲和力为17μM

　　C.PH结构域：由100～120个氨基酸组成，其功能尚未完全确定。目前已知它可以与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。同时也发现，一些蛋白分子，如PKC和G蛋白的βγ亚单位也可以与PH结构域结合。

　　D.PTB结构域：由约160个氨基酸组成，与SH2一样，PTB结构域也可以识别一些含磷酸酪氨酸的基序，但其结合基序与SH2结构域有所差别。

　　作为调控结合元件，它们在结构和功能上有如下特点：

　　①一个信号分子可以含有两种以上的调控结合元件(图21-23)，因此可以同时与两种以上的其它信号分子相结合，例如，在蛋白酪氨酸激酶Btk中即有PH结构域、SH3结构域和SH2结构域等3个调控结合元件。

图21-23　信号转导分子中的调控结合元件?

　　Y-Kinase：tyrosine kinaseDBD:DNA binding domain　PP:Pro?rich

　　ABD:actin?binding domainGAP:　GTPase　activating domain

　　②同一类调控结合元件可存在于多种不同的信号转导分子中，例如，PH结构域存在于某些蛋白激酶、低分子量G蛋白调节分子及细胞骨架蛋白等多种信号转导分子中。这些调控结合元件的一级结构仍然是不同的，因此对所结合的信号分子具有选择性，这是保证信号分子相互作用具有特异性的基础。

　　③这些结构域本身均为非催化结构域。

　　2.两条典型的信号转导途径

　　(1)表皮生长因子受体介导的信号转导途径

　　表皮生长因子与其受体－表皮生长因子受体结合后可引发一系列细胞内变化，最终使细胞发生分化或增殖。表皮生长因子受体是一种受体酪氨酸蛋白激酶，而受体酪氨酸蛋白激酶→Ras→MAPK级联途径是表皮生长因子刺激信号传递到细胞核内的最主要途径。它由以下成员组成：表皮生长因子受体→含有SH2结构域的接头蛋白(如Grb2)→鸟嘌呤核苷酸释放因子(如SOS)→Ras蛋白→MAPKKK(如Raf1)→MAPKK→MAPK→转录因子等(图21－24)。

图21-24　EGF受体介导的信号转导过程

　　表皮生长因子与受体结合后，可以使受体发生二聚体化，从而改变了受体的构象，使其中的蛋白酪氨酸激酶活性增强，受体自身的酪氨酸残基发生磷酸化，磷酸化的受体便形成了与含SH2结构域的蛋白分子Grb2结合的位点，导致Grb2与受体的结合。Grb2中有两个SH3结构域，该部位与一种称为SOS的鸟苷酸交换因子结合，使之活性改变，SOS则进一步活化Ras，激活的Ras作用于MAPK激活系统，导致ERK的激活。最后ERK转移到细胞核内，导致某些转录因子的活性改变从而改变基因的表达状态及细胞的增殖与分化过程。

　　(2)γ－干扰素受体介导的信号转导

　　γ－干扰素是由活化T细胞产生的，它具有促进抗原提呈和特异性免疫识别的作用，并可促进B细胞分泌抗体。γ－干扰素与受体结合以后，也可以导致受体二聚体化，二聚体化的受体可以激活JAK－STAT系统，后者将干扰素刺激信号传入核内。JAK(Janus Kinase)为一种存在于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶，它活化后可使干扰素受体磷酸化。STAT(Signal Transducerand Activator of Transcription)可以通过其SH2结构域识别磷酸化的受体并与之结合。然后STAT分子亦发生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT进入胞核形成有活性的转录因子，影响基因的表达(图21－25)。

图21-25　γ－干扰素受体介导的信号转导过程

　　JAK：Janus kinase

　　STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription

　　GAS: γ?interferon?activated sequence element

　　上述两条信号转导途径仅仅是多种信号转导途径的代表，尽管90年代以来科学家们在细胞信号转导的分子机理研究方面已经取得了一些成就，但距离阐明细胞中存在的全部传递网络系统还十分遥远，有待科学家们不断努力，在下个世纪实现人类认识自我的愿望。