科学家已经揭示了MeCP2基因的突变如何导致Rett综合征，这是一种毁灭性的神经系统疾病。

通过在成年小鼠中删除MeCP2，研究人员观察到数百个基因立即出现进行性失调，揭示了驱动该疾病的直接分子级联反应。至关重要的是，存在一个“时间窗口”，在此期间，在神经系统症状出现之前就发生了分子变化，为早期干预开辟了潜在机会。

解开Rett综合征的奥秘

贝勒医学院、德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经研究所及其合作者的研究人员揭示了导致Rett综合征的分子变化的新细节。这种严重的神经系统疾病是由编码甲基CpG结合蛋白2的MeCP2基因突变引起的。他们的发现发表在《神经元》上，揭示在成年期失去MeCP2会立即破坏数百个基因的表达——有些变得过度活跃，而另一些则被抑制。值得注意的是，这些变化发生在任何可见的神经系统症状出现之前。

MeCP2在神经元中起着至关重要的作用，它像管弦乐队指挥一样，确保许多对大脑功能至关重要的基因正确表达。当突变使MeCP2失去功能时，这种调控控制就会丧失，导致广泛的基因表达失衡。这种破坏最终导致Rett综合征。

解码Rett综合征中的分子变化

“在当前的研究中，我们的目标是更好地理解MeCP2功能丧失后发生的分子变化。先前的研究试图通过研究表现出严重疾病症状的动物来做到这一点。然而，很难将MeCP2 loss 引起的分子变化与发育过程中发生的或继发于 sick 神经元的分子变化区分开来，”该研究的第一作者Sameer S. Bajikar博士说。

在生物体发育过程中，许多基因被表达和抑制——许多“和声”同时演奏，创造出复杂的 composition。区分因缺乏MeCP2而产生的和声与其他和声可能具有挑战性。

一种大胆的方法：在成年期删除MeCP2

研究人员寻找一种简化复杂和声的方法，以便能够识别来自MeCP2失调的和声。知道MeCP2功能在一生中都是必需的，MeCP2指挥在生物体的整个生命过程中都是活跃的，这激励研究人员专注于成年期，这是一个发育之后的时期，此时不再有发育的 composition 在演奏。

“我们条件性地删除了成年小鼠的Mecp2，这再现了从受孕时删除Mecp2的雄性动物中观察到的所有特征性缺陷和 premature 死亡。然后，我们在成年Mecp2丢失后的多个时间点系统地评估了基因表达以及参与基因表达调控的事件，”Bajikar说。“我们发现，成年期删除Mecp2在Mecp2丢失后非常早期就改变了许多基因的表达，有些基因的表达增加，而另一些则减少。这些基因表达变化随着时间的推移变得更加 robust，并 mirrored 了Mecp2 germline 敲除小鼠的变化。这些数据揭示了一个驱动疾病的分子级联反应，独立于任何发育贡献——我们能够识别来自MeCP2失调的‘和声’。”

甲基化在基因破坏中的作用

研究团队还发现，持续上调和下调的基因都高度标记有甲基化学基团。基因内部和附近的胞嘧啶甲基化调节其表达。许多因MeCP2 loss 而失调的基因与神经元功能直接相关，其中一些基因已被直接证明可以调节MeCP2驱动的疾病。

这项研究的一个关键发现是，神经元回路水平的 deficits 发生在基因表达失调之后，这表明Mecp2删除首先导致基因表达的双向失调，进而导致神经元功能降低。

干预的关键窗口

“我们的数据还提供了一种资源，用于识别在MeCP2下游但回路水平 deficits 上游失调的基因，这些基因对正常的神经元功能至关重要。这些基因值得进一步研究，”Zoghbi说。

“最后，我们的数据表明，存在一个时间窗口，在此期间，MeCP2下游的分子事件正在发生，但在此之前还无法测量到明显的生理后果，”Zoghbi说。“研究这个窗口期间的具体变化对于完全表征导致Rett综合征的分子事件轨迹非常重要。”

参考原文： Sameer S. Bajikar, et al. “Acute MeCP2 loss in adult mice reveals transcriptional and chromatin changes that precede neurological dysfunction and inform pathogenesis”. Neuron. 16 December 2024. DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.006.