访“蛋白质功能、三维结构和折叠原理研究”项目组

        记者：周清春

　　首席：饶子和院士

　　时间：2006年6月12日下午

　　地点：北京香山饭店

　　■编者按

　　提起973计划“蛋白质功能、三维结构和折叠原理研究”项目组，可谓“战功赫赫”。非典期间，他们首先解析出SARS病毒中一种蛋白酶的三维空间结构，该蛋白质又是SARS病毒中最重要的蛋白质之一，对研制抗SARS药物具有重要意义，而完成这项研究仅仅用了两个月的时间，这样的科研速度，让国外同行感到十分震惊。

　　为了采访这个项目，我们的记者“转战”清华大学、香山饭店，和项目组的科学家们一起，探究蛋白质结构的秘密。

　　四周是一座座青山，微风裹挟着草的清香轻轻拂过脸庞。

　　在香山饭店的露天大厅里，饶子和背靠木椅而坐。他语音很低，但语言精练，表达流畅，显示出他作为一个科学家的那种庄重与严谨。

　　沐浴着山谷中明朗的阳光，倾听着饶院士深入浅出的直白描述，记者仿佛进入一个美妙的蛋白质空间结构世界。

　　记者：现在，人类基因计划已经开展很多年，也取得划时代的成果，那么蛋白质三维结构的解析是不是也成为生命科学家今后的研究重点？

　　饶子和：随着人类基因组计划的深入，现在科学家的眼光更多地集中在蛋白质科学研究领域，而蛋白质结构则是蛋白质研究领域中的一个重要环节。

　　记者：美国蛋白质结构计划的研究人员约翰•诺若尔说，在确定人类蛋白质结构上每前进一步都非常困难，那么目前，国际上在蛋白质结构研究进度上处于一个什么状态？

　　饶子和：人类在1959年解开第一个蛋白质三维结构即血红蛋白时用了整整22年的时间，而今天，以核糖体为代表的复杂的蛋白质机器都陆续得到了解释。自从1959年以来，大约有34000个蛋白质的结构被确定，并被输入蛋白质结构数据库。全球各大制药厂都积极从蛋白质结构角度开展药物设计工作，基于蛋白质结构研究产生的药物越来越多。有理由相信在未来几年内，这一领域会有更新的突破和进展。

　　记者：科学家之所以愿意付出精力，并在这一领域不断取得突破和进展，是不是因为蛋白质的结构在整个生命活动中起着重要作用？

　　饶子和：生命科学的研究可以分为三个层次：第一层次是从基因组角度说，它是生命的遗传基础；第二层次是蛋白质科学，蛋白质只有折叠成一定三维结构，才能产生重要的生命功能，换句话说，特定的三维结构才能决定特定的功能；第三个层次就是系统生物学，它是从整体上系统地研究生命现象。蛋白质在这三个层次中起着一个非常重要的作用。假如把生命体比作一台机器，那么这台机器就是由许多蛋白质零件组成的，研究蛋白质是揭示生命机理的最重要渠道之一。

　　在不同的细胞中，基因都是相同的，但是不同细胞中不同的时空，所表达的蛋白是不一样的，不同的蛋白实现着细胞的不同功能，而这种功能的实现往往与蛋白质的三维结构有关。换个角度讲，如果我们不知道蛋白质在空间是什么样的，我们怎么能真正了解它的功能呢？

　　记者：提到蛋白质的三维结构，大家可能回想起在SARS期间项目组解析出来的第一个SARS病毒蛋白质，而且该蛋白质又是SARS病毒中最重要的蛋白质之一。

　　饶子和：我们率先解析出SARS病毒主要蛋白酶及其抑制剂复合物的三维结构，这对研制抗SARS药物具有重要意义。该蛋白酶在SARS病毒的整个生活周期中起着关键的调控作用：当SARS病毒感染正常细胞开始复制时，首先产生一条与复制、转录相关的蛋白质长链，这条包含蛋白质酶的长链一开始并不具备生物活性。接着蛋白酶开始“咬掉”自己的“脐带”，将自己释放出来。然后，它还负责“咬掉”其余蛋白质的“脐带”，使它们都成为独立的功能单元。只有释放出这些独立的功能片段后，SARS病毒才能完成正常的复制和转录过程。

　　记者：据说，这种蛋白酶是药物设计专家特别关注的靶标蛋白？

　　饶子和：基于该蛋白酶的三维空间结构，我们可以设计一系列的小分子化合物，和该蛋白酶的活性位点结合，使蛋白酶失去活性，不能发挥切割功能。这种抑制剂分子，就有可能成为抗SARS药物的前体。

　　记者：当时我们的科研速度，让很多国外同行都感到十分惊奇，我们是如何做到的呢？

　　饶子和：国际上，同类工作与我们差不多同时起步。我们也许更“玩命”，加上运气更好。如果我们不抢先做出来，成果又要被人家拿走了，科研就是这样，只有金牌，没有银牌，但那一次我们赢了。

　　记者：我们了解到，我们项目组还确定了线粒体膜蛋白复合物Ⅱ的三维结构，这种膜蛋白三维结构的确定标志着我国结构生物学研究已经跨入世界先进行列？

　　饶子和：膜蛋白的纯化和晶体培养，一直是国际蛋白质晶体学研究领域的热点，线粒体膜蛋白复合物Ⅱ是世界上获得的为数不多的膜蛋白复活体结构中的一员。

　　线粒体是细胞内的“动力工厂”，普遍存在于真核细胞中。它的功能是通过氧化磷酸化进行能量转换，为细胞活动提供能量。其中，氧化过程由线粒体内膜上的四种呼吸链膜蛋白复合物（简称复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ）来完成。结构决定功能，四种膜蛋白复合物的三维结构怎样？从上世纪90年代以来这一直是生物学研究的热点。迄今，美国、日本的科学家分别解析了线粒体膜蛋白复合物Ⅲ和复合物Ⅳ的晶体结构，而复合物Ⅰ、Ⅱ的精细结构却一直是个谜。

　　记者：我们又是如何做的呢？

　　饶子和：我们在生物物理所科学家多年工作的基础上，尝试着利用基因序列与人类非常相近的猪心作为原材料，来提取这一膜蛋白复合物，并尝试进行晶体的培养，最终完成了这一由四种不同蛋白质组成的复杂的膜蛋白复合体的精细结构的测定，并证实了这是一个“穿膜蛋白复合物”，而不是传统教科书描述的“外周膜蛋白”。

　　记者：这一发现重大意义何在？

　　饶子和：人类有很多疾病诸如嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和李氏症等均与线粒体复合物Ⅱ相关，这些疾病多是氧自由基引起的神经性紊乱，而氧自由基的产生与电子在线粒体复合物Ⅱ中传递中的泄漏有关。

　　通过线粒体复合物Ⅱ的结构，我们对已知的与人类疾病相关的该复合物的突变位点进行了精确定位，发现这些位点的突变会导致电子传递的中断，使细胞生大量氧自由基进而导致肿瘤。专家认为，这一发现为研究与人类线粒体相关疾病展示了意义重大的前景。

　　记者：谈到疾病，大家都知道，很多疾病都是由病毒引起的，研究病毒中重要蛋白质的结构是不是也是科学家一项重要工作？

　　饶子和：病毒性疾病是许多危害人民健康的传染性疾病，强毒株往往容易引起流行，造成巨大的经济损失。许多病毒性疾病至今仍缺乏有效的防治手段，主要原因是对这些疾病的本质认识不足，对它们的致病机理、免疫保护的分子机制等缺乏足够的认识。

　　病毒寄生于宿主细胞中，利用宿主细胞的酶系统进行繁殖，因而寻找专一作用于病毒的药物较为困难。然而，病毒的吸附、入侵、脱壳、释放等往往与病毒的基因产物密切相关。病毒繁殖的任何一个环节都可成为控制病毒病的靶点，因此对病毒基因组产物（病毒蛋白及其复合物）的结构与功能的研究将为人类控制病毒病提供新思路。

　　我们采用分子生物学、结构生物学技术与方法研究病毒及其重要组份的三维精细结构，并以此为基础阐释病毒在感染过程中所包含的物理、化学反应及生物信息传递程序等的分子致病机理，为阻断病毒的感染过程、研制高效低毒的抗病毒新药和疫苗提供新思路和新方向。   (责任编辑：泉水)

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