衰老是阿尔茨海默病等神经退行性疾病最重要的风险因素，但大脑究竟如何老化、哪些细胞最先“失能”，此前缺乏全脑范围的精细图谱。 艾伦脑科学研究所团队在 Nature 发表的研究，利用单细胞RNA测序绘制了年轻（2月龄）与中年（18月龄，相当于人类中老年）小鼠全脑16个区域、超过120万个细胞的转录组图谱，首次在单细胞分辨率下揭示了大脑衰老的细胞类型特异性变化。最令人瞩目的发现是：一个位于下丘脑第三脑室周围的“热点”区域集中了最显著的基因表达变化——炎症相关基因上调、神经元结构与功能相关基因下调，且涉及的细胞类型（包括室管膜细胞、伸长细胞以及调控摄食、能量稳态与代谢的神经元）恰好与饮食、营养感知密切关联。这一发现为理解饮食干预（如间歇性禁食、热量限制）如何影响脑老化提供了细胞层面的靶点，并为开发延缓衰老的靶向治疗铺平了道路。

全脑细胞图谱：从“平均信号”到“单细胞分辨率”

传统脑老化研究多采用组织匀浆或激光捕获显微切割，结果代表区域中多种细胞类型的“平均”信号，容易掩盖少数关键细胞群体的特异性变化。本研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq） 和单核RNA测序（snRNA-seq），系统分析了年轻与中年小鼠16个脑区（涵盖皮质、海马、纹状体、丘脑、下丘脑、中脑、脑干、小脑等）的1,209,872个细胞，识别出数百种细胞类型（包括神经元与胶质细胞亚型），并定量比较了各细胞类型随年龄增长的基因表达变化。

核心发现：胶质细胞变化最显著，神经元功能下降

与以往认为“神经元老化最显著”的直觉相反，研究发现胶质细胞（包括小胶质细胞、边界相关巨噬细胞、少突胶质细胞、伸长细胞、室管膜细胞）的基因表达变化幅度最大、涉及基因最多：

• 炎症通路激活：小胶质细胞和巨噬细胞中，与先天免疫、炎症反应相关的基因（如 C1q、Tnf、Il1b）表达上调；

• 髓鞘代谢变化：少突胶质细胞中与髓鞘形成、维持相关的基因表达下调；

• 神经元功能下降：在特定神经元亚群中，与突触可塑性、神经递质释放、轴突运输相关的基因表达下调。

老化热点：下丘脑第三脑室

当将所有细胞类型的变化映射至脑区时，一个“热点” 区域清晰浮现：下丘脑第三脑室（third ventricle）周围。该区域包含了：

• 伸长细胞（tanycytes）：放射状胶质细胞，连接脑脊液与下丘脑实质，参与营养感知、代谢调控；

• 室管膜细胞（ependymal cells）：衬覆脑室壁，参与脑脊液循环与脑-脑脊液屏障；

• 特定神经元亚群：表达与摄食、能量平衡、代谢调控相关的基因（如 Agrp、Pomc、Mc4r），这些神经元是下丘脑-垂体-内分泌轴的核心节点。

在该热点区域，研究者同时观察到：

• 炎症基因显著上调（主要在小胶质细胞和巨噬细胞）；

• 神经元功能基因显著下调（主要在上述代谢调控神经元）。

“我们的假设是，这些细胞类型在整合来自环境或我们摄入物质信号方面变得效率降低，”第一作者Kelly Jin博士表示，“这种效率的丧失以某种方式促成了我们身体其他部分所知的衰老过程。”

机制阐释：饮食、炎症与脑老化的交汇点

该热点区域的细胞类型功能提示了饮食与脑老化之间的潜在分子桥梁：

• 营养感知：伸长细胞直接接触脑脊液和血液循环，可感知血糖、脂肪酸、激素等代谢信号，并将信号传递至下丘脑代谢调控神经元；

• 炎症诱导：西式饮食（高饱和脂肪、高糖）可激活下丘脑小胶质细胞的炎症反应，这一过程在衰老中加剧；

• 代谢失调：炎症信号干扰下丘脑对能量平衡的调控，导致食欲异常、胰岛素抵抗，进一步加速全身性衰老。

这一发现与此前报道的间歇性禁食、热量限制可延长寿命的现象相呼应——这些干预可能通过改善下丘脑炎症状态、恢复代谢调控神经元功能而起效。

技术突破与数据共享

本研究依托美国国立卫生研究院（NIH）BRAIN计划资助，整合了艾伦研究所多年积累的脑细胞图谱资源。全部数据已公开，供全球研究者查询与下载，为后续靶向特定细胞类型的干预研究提供了基础。

“我们希望开发能够靶向这些细胞类型的工具，”资深作者、艾伦研究所执行副总裁Hongkui Zeng博士表示，“如果我们改善这些细胞的功能，能否延缓衰老过程？”

临床意义与未来方向

该研究为以下方向提供了新靶点：

• 药物开发：针对下丘脑第三脑室区域的特定细胞类型（如伸长细胞或代谢调控神经元），开发小分子或生物制剂，恢复其营养感知与信号整合功能；

• 生活方式干预：为间歇性禁食、热量限制、低碳水饮食等策略的神经保护作用提供细胞层面的理论支持；

• 衰老生物标志物：该区域细胞基因表达谱的变化可能作为中枢神经系统的“衰老时钟”，用于评估干预措施的效果。

未来研究将聚焦于：

• 在人类大脑中验证这些细胞类型的年龄相关变化（利用死后脑组织单核测序）；

• 通过基因工程或药物在动物模型中靶向调控这些细胞，观察能否延缓全身性衰老；

• 探索早期干预窗口期（中年之前）对延缓脑老化的影响。

参考信息
Reference: “Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice” by Kelly Jin, Zizhen Yao, Cindy T. J. van Velthoven, Eitan S. Kaplan, Katie Glattfelder, Samuel T. Barlow, Gabriella Boyer, Daniel Carey, Tamara Casper, Anish Bhaswanth Chakka, Rushil Chakrabarty, Michael Clark, Max Departee, Marie Desierto, Amanda Gary, Jessica Gloe, Jeff Goldy, Nathan Guilford, Junitta Guzman, Daniel Hirschstein, Changkyu Lee, Elizabeth Liang, Trangthanh Pham, Melissa Reding, Kara Ronellenfitch, Augustin Ruiz, Josh Sevigny, Nadiya Shapovalova, Lyudmila Shulga, Josef Sulc, Amy Torkelson, Herman Tung, Boaz Levi, Susan M. Sunkin, Nick Dee, Luke Esposito, Kimberly A. Smith, Bosiljka Tasic and Hongkui Zeng, 1 January 2025, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-024-08350-8