近日，尚永丰院士在天津医科大学的课题组对FOX蛋白家族的转录因子FOXK2进行了系统的功能和调控机制研究，揭示了其在乳腺癌发生中的角色及潜在的抑癌作用。该成果发表于Cell子刊《Cancer Cell》上。

尚永丰院士于美国宾夕法尼亚州立大学获博士学位，之后在哈佛大学进行博士后工作，2002年回国后不久获得国家自然科学杰出青年基金资助，随后入选长江学者。2009年当选为中国科学院院士，2011年8月赴天津医科大学任校长，2016年10月开始出任首都医科大学校长。

▲尚永丰教授（图片来源：首都医科大学官网）

此前研究显示，FOXK2可能在机体发育过程中发挥关键作用。由于许多正常发育所需的转录因子也与癌症发生有关，研究者将目光转向FOXK2与癌症之间的可能联系。

他们发现，FOXK2是一种转录抑制因子，可与多种转录辅阻遏物形成复合体，通过影响去乙酰化酶（HDAC）发挥转录负调控作用。为确定FOXK2调控的靶基因，研究者采用ChIP-seq和RT-PCR等技术，以人乳腺癌细胞系MCF-7为对象，在全基因组范围内进行系统性筛查。

在获得的基因名单中，HIF1b、VGFR、EZH2等参与肿瘤缺氧反应的组分，以及BCAS3、FOXC2、CUL4B等参与上皮间质转化（与癌细胞扩散密切相关）的组分尤其引人关注。这些过程均与乳腺癌细胞增殖和扩散紧密相关，且在癌变状态下相互加强。如果FOXK2能下调这些基因的表达，则其本身可能具有抑癌作用。

▲肿瘤所面对的缺氧环境（图片来源：Proteomes）

实验显示，敲除FOXK2后，人乳腺癌细胞系MCF-7和T-47D以及正常乳腺上皮细胞系MCF-10A的增殖速率明显加快，细胞间连接减弱，表现出类似上皮间质转化的特点。同时，敲除HDAC3、SIN3A、MTA3和CoREST等辅阻遏物可产生类似效果。小鼠体内实验进一步证实：当FOXK2或其辅阻遏物被RNAi敲低后，人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的增殖和扩散能力显著增强。

研究者发现，上述癌变倾向通过肿瘤耐缺氧反应信号通路的加强而实现。缺氧诱导因子HIF1a和HIF1b形成的异源二聚体是肿瘤耐缺氧反应的主要激活因子，与FOXK2相互拮抗。一方面，FOXK2下调HIF1a和HIF1b的转录，降低肿瘤对缺氧的适应；另一方面，HIF1a和HIF1b一旦激活，又会促进同样被FOXK2抑制的EZH2表达，后者反过来抑制FOXK2的转录，从而强化肿瘤的耐缺氧反应。

▲ERα、FOXK2和HIF1b/EZH2之间相互作用（图片来源：Cancer Cell）

由此可见，FOXK2具有潜在的抑癌功能。对人类样本的分析进一步支持这一结论：在多名乳腺癌患者的样品中，FOXK2在癌细胞中的表达水平明显偏低，且随肿瘤发展进一步降低。多个乳腺癌患者数据库显示，FOXK2表达水平越高，患者生存期越长。此外，雌激素受体ERα可促进FOXK2表达，与此相符，ERα阳性乳腺癌患者的生存率更高且复发率更低。

综合来看，ERα、FOXK2和HIF1b/EZH2之间形成了一套信号网络，在乳腺癌发展中发挥重要作用，其中的组分具有成为乳腺癌治疗靶点的潜质。