本文主要从阿司匹林和质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor，PPI)复方制剂的背景、Yosprala的开发和上市、其他阿司匹林和PPI的复方制剂以及国内申报上市情况4个方面进行介绍。

阿司匹林和PPI复方制剂的背景

阿司匹林又名乙酰水杨酸，1897年由德国化学家FelixHoffmann博士首次合成，为经典的非甾体抗炎药，其药效主要与剂量有关。当血小板被活化时，细胞内钙离子浓度上升，细胞膜磷脂会释放出花生四烯酸，其在环氧化酶(COX)作用下分别转化成血栓素A2(TXA2)和前列环素(PGI2，一种胃黏膜保护剂)。TXA2是血小板释放和聚集的诱导剂，研究证明，阿司匹林抑制花生四烯酸转化为TXA2所需的剂量约为抑制花生四烯酸转化为PGI2剂量的1/10，因此小剂量的阿司匹林即可抑制TXA2的产生。

阿司匹林在抑制COX的同时可减少PGI2的产生，尽管小剂量的阿司匹林对PGI2的作用较小，但是长期服用阿司匹林，依旧会引起胃肠道疾病，尤其是之前曾有胃肠道疾病的患者风险会更大。

2008年，美国“专家共识课题组”专门研究了相关有效方法，用以减少抗血小板治疗(包括阿司匹林)和非甾体抗炎药使用而引起的胃肠道疾病风险。PPI治疗被认为可减少所有患者上述的风险，被提倡为保护胃肠道的战略方针之一。

在美国心脏病学会和美国心脏协会最近发布的指南中，医学专家们再次肯定了每天服用阿司匹林用于心脑血管疾病预防治疗的重要性。但是，每日服用阿司匹林可引起胃肠道不适和损伤，如胃食管反流病、胃溃疡甚至消化道出血。因此，长期服用阿司匹林预防血栓性疾病的部分患者非常需要增加服用PPI类药物，以减少胃肠道不良反应。

Yosprala的开发和上市

Yosprala是美国FDA目前批准的唯一一款阿司匹林与PPI的复方制剂，包含抗血小板剂阿司匹林和质子泵抑制剂奥美拉唑。Yosprala开发代号共2个，即PA-08140(PA-8140)和PA-32540，从这里也可以看出其共有2个规格，即阿司匹林/奥美拉唑：81mg/40mg和325mg/40mg。

Aralez利用专有的Intelli-COATTM系统，将Yosprala设计为既预防治疗心脑血管疾病，又保护胃肠道的肠溶药物，其中40mg的奥美拉唑为速效释放型，而81mg或325mg的阿司匹林被设计为具有肠溶包衣的延迟释放型。速效释放奥美拉唑旨在提高胃内pH值来保护胃肠组织区域，当胃部pH值已经被提升到5.5以上后，便可有效降低阿司匹林溶解造成的胃溃疡风险。

为满足不同患者的需求，Yosprala开发了2种不同规格的阿司匹林，目前的适应证包括：

1.降低由于纤维蛋白血小板栓塞而导致缺血性中风或短暂性脑缺血(TIA)患者的死亡和非致死性中风的组合风险;

2.降低之前心肌梗死(MI)或不稳定型心绞痛患者的死亡和非致死性MI的组合风险;

3.降低慢性稳定性心绞痛患者MI和猝死的联合风险;

4.用于已经进行血管重建术(冠状动脉旁路移植术[CABG]或经皮冠状动脉腔内血管成形术[PTCA])的患者出现可以使用阿司匹林的预计情况时。

Yosprala的另一组分40mg奥美拉唑主要用于降低患者出现阿司匹林相关胃溃疡的风险，这类患者由于年龄(≥55)或有记录的胃溃疡史而存在发生阿司匹林相关性胃溃疡风险。

Yosprala获得FDA的批准是基于两个随机、双盲、对照临床试验。试验中患者被随机分为2组，分别接受Yosprala(325mg/40mg，n=524)或肠溶阿司匹林(325mg，n=525)。每个研究均达到其单独的主要终点，与单独服用肠溶阿司匹林的患者相比，Yosprala组患者内镜胃溃疡显著减少。此外，与肠溶阿司匹林组患者相比，Yosprala组由于预先指定的上消化道不良事件而中断治疗的患者也显著减少。研究期间成人最常见的不良反应(发生率≥2%，且高于325mg阿司匹林)是胃炎、恶心、腹泻、胃息肉和非心脏性胸痛。

其他阿司匹林和PPI复方制剂

经查询，除Yosprala外，目前全球还有2款阿司匹林和PPI的复方制剂上市，为阿斯利康的阿司匹林/埃索美拉唑(Axanum)和武田的阿司匹林/兰索拉唑(Takelda)。

Axanum于2009年4月30日向FDA提交上市申请，2010年6月获得FDA的完全回复信拒绝批准其上市，并要求补充信息。同月向欧洲EMA提交上市申请，并于2011年8月获得批准上市。Axanum是一种硬胶囊剂，其阿司匹林和埃索美拉唑的含量分别为81mg和20mg，适应证为：在需要连续低剂量阿司匹林治疗的患者中预防血栓性心脑血管事件，并且这类患者需要预防阿司匹林相关的胃和/或十二指肠溃疡。

Takelda于2014年6月获日本PMDA批准在日本上市，其阿司匹林和兰索拉唑的含量分别为100mg和15mg。本品适应证为降低患有胃溃疡或十二指肠溃疡患者的血栓形成和栓塞的风险，这类患者同时具有以下情况：

1.心绞痛(慢性稳定性心绞痛和不稳定心绞痛)，心肌梗死和缺血性脑血管疾病(TIA、脑梗死);

2.已经进行冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉腔内血管成形术。

从以上可以看出，Yosprala的规格和适应证都是最全的。

国内该类药品的申报上市情况

据数据显示，目前国内还无此类仿制药物上市。从申报情况来看，国内进行阿司匹林/PPI复方制剂仿制药临床申请的企业共7家，以上3种复方制剂均有，其中阿司匹林/埃索美拉唑的申报家数最多，为5家，包括：哈尔滨科信必成医药科技发展有限公司、江西施美药业股份有限公司、北京天衡药物研究院、江苏豪森药业股份有限公司、天津市汉康医药生物技术有限公司。阿司匹林/奥美拉唑和阿司匹林/兰索拉唑的申报厂家均为1家，分别为：北京韩美药品有限公司和成都盛迪医药有限公司。除了北京韩美为1.5类申报之外，其余均为3.2类申报。不过可惜的是，以上所有厂家的临床申请均未被批准，目前看来阿司匹林/PPI复方制剂在国内上市还需要很长一段时间。