酪氨酸激酶 RTK（58 种，20 类受体型）是位于细胞膜上的信号转导开关，通过调控其活力已成功发展了多种靶向药物，如抗癌明星药物易瑞沙 Iressa(R)、特罗凯 Tarceva(R)、索坦 Sunitinib(R)、 赫赛汀 Herceptin(R) 和阿雷替尼 Alecensa(R) 等。

AXL(Anexelekto；Greek for “uncontrolled”) 是一种进化晚期才出现的受体型酪氨酸激酶。最近发现其过度表达可介导肿瘤化疗产生的多种耐药性，但具体的分子机制还不明确。AXL 的靶向抑制剂 R428 已于 2011 年进入临床 I 期。 上海交大系统生物医学研究院吴方课题组自 2012 年起研究 AXL 翻译后加工和稳定性的分子机制，利用小分子探针工具结合生物化学方法，发现 AXL 膜蛋白的稳态受 alpha 分泌酶、gamma 分泌酶和蛋白酶体联合控制。AXL 可被分泌酶剪切产生胞内片断 ICD，该胞内片断可通过一个新发现的 HRRKK 的核定位信号入核进一步调控基因活力。

临床在研药物 R428 可抑制 AXL 的磷酸化，打破膜上 AXL 含量的稳态调控，加速 AXL 经分泌酶剪切的代谢通路，从而下调 AXL 膜上的表达量。而抑制 AXL 的膜内剪切可显著增高非小细胞肺癌细胞对 Tarceva(R) 药物的耐药性。这些结果提示，AXL 介导的肿瘤耐药性可能与分泌酶调控其稳态密切相关。

这一新发现的 AXL 翻译后加工机制，可为治疗肿瘤耐药性提供新靶点和思路。 该工作主要完成人为博士研究生卢银忠，研究结果于 2016 年 12 月发表在美国实验生物学联合会会刊 FASEB J 上。吴方课题组目前正在针对这一新机制，研究特异加速 AXL 降解的创新药物先导物，希望可为耐药性肿瘤的治疗提供新方法和新药物。该研究工作得到国家自然科学基金的支持。

作者简介：

吴方，研究员，课题组负责人，博士生导师，上海浦江人才（2012）。1999 年毕业于上海交通大学生物化学专业，获得理学学士学位；2002 年毕业于中国科学院上海生命科学学院生物工程研究中心，获得理学硕士学位；2002-2003 年在瑞士诺华制药公司巴塞尔总部临床前安全部门进行药物研发工作；2007 年在瑞士苏黎世大学生物化学系获得理学博士学位，主要从事基于酶反应过渡态的药物设计与发现，小分子抑制剂的药学研究及助教工作；2007-2010 年先后在瑞士巴塞尔大学有机化学系和瑞士联邦理工大学脑思维研究所进行博士后的研究工作, 并负责与瑞士雀巢公司研发总部的项目合作。

研究主要包括多肽纳米药物的发现和抑制老年痴呆症的小分子化合物的发现等，到目前为止，已针对多个热点疾病（肿瘤、疟疾、老年痴呆和过敏等）的相关靶点蛋白，通过计算机辅助的药物设计或构建高通量的细胞 / 体外生物筛选方法，发现了多种新型的高效抑制剂，并以第一作者在美国实验生物学联合会杂志 FASEB J.、美国《公共图书馆综合》杂志 PLoS One、美国分子癌症治疗学杂志 Mol.Cancer.Ther. 等国际刊物上发表了多篇关于新型抑制剂发现的研究论文。并被同行在国际文章评价网站 Faculty1000 Biology 药理学和药物发现（Pharmacology & Drug Discovery）领域收录和推荐。目前主持 2 项国家自然科学基金，1 项教育部留学回国人员科研启动基金，1 项上海市科委项目；承担 1 项科技部重大科学研究计划（973）子课题项目。

主要研究领域和方向：1. 小分子药物先导化合物的设计和发现；2. 神经退行性疾病分子作用机理和治疗手段的研究