鳞状细胞癌研究：癌症干细胞通过与环境对话获得能量

作者：洛克菲勒大学

是什么促使肿瘤生长？是一些不听话的细胞将自己的意志强加给健康组织，还是病变组织将原本平静的细胞带入最糟糕的状态？抑或是两者之间的对话？根据一项新的研究，可能是后者，至少在一种常见皮肤癌的发展过程中是如此。

研究人员发现，一个原本健康的干细胞中的单个突变基因，会引发癌变干细胞与周围组织之间沟通不畅的反馈回路，从而助长恶性肿瘤的发展。研究结果表明，癌症中的许多突变可能只是在为肿瘤干细胞与周围环境的异常对话已经形成的道路铺路。如果这些发表在《自然》杂志上的结果被证明具有广泛的适用性，那么这些发现将为治疗各种癌症的新方法铺平道路。

"第一作者、洛克菲勒大学伊莱恩-富克斯（Elaine Fuchs）实验室研究生袁少鹏（音译）说："这不仅仅是癌症塑造了微环境，或者环境影响了肿瘤。"我们的研究表明，肿瘤微环境和干细胞之间存在串扰。它们相互沟通，形成了肿瘤促进因子的循环。

聚焦鳞状细胞癌

几乎所有肿瘤的核心都是一小部分癌症干细胞。这些恶性种子对化疗和免疫疗法具有抵抗力，是负责维持肿瘤存活的细胞，也是良性肿瘤转变为转移性疾病过程中的关键角色。在许多癌症干细胞（包括皮肤癌、胰腺癌、肺癌和结肠直肠癌干细胞）的背后都有一个RAS基因，一旦发生突变，组织干细胞就会忽略正常的环境信号，偏离其自然轨迹，促进组织生长失控。

为了更好地理解这种相互作用的细微之处，袁及其同事将注意力转向了鳞状细胞癌，一种与RAS基因突变有关的皮肤癌。研究小组首先在单个皮肤干细胞中诱导突变的HRAS（皮肤癌中最常见的RAS家族成员），并监测癌干细胞如何与周围组织相互作用。

"随着时间的推移，癌症干细胞与其微环境之间的对话变得越来越异常，"福克斯说。"随着我们对对话的解密，我们意识到干细胞与其微环境之间的错误交流导致激活了与高突变负荷的相应人类癌症中活跃的途径基本相同的途径。

这一观察结果提出了一种耐人寻味的可能性。也许许多癌症突变并没有决定疾病的进程，而是将其锁定在原位，确认恶性进展已经由癌症干细胞与其微环境之间的异常串扰决定。

瘦素信号的惊人作用

在进一步研究癌症干细胞在面对这种新的自我施加的恶性肿瘤微环境时如何变化时，研究小组发现，侵袭性癌症干细胞意外地开始表达瘦素受体Lepr。

瘦素是一种由脂肪细胞产生的激素，与肥胖有关，但在携带非脂肪性肿瘤的非肥胖小鼠中，瘦素似乎显得格格不入。Lepr在正常上皮细胞中没有表达，在良性肿瘤细胞中也很少见。在这里，它意外地出现在晚期肿瘤（即鳞状细胞癌）的癌干细胞中。

袁隆平利用CRISPR技术证明，Lepr和瘦素受体信号转导是良性肿瘤发展为恶性肿瘤的关键。但瘦素从何而来？脂肪细胞没有明显增加，无法解释瘦素的来源，而且良性肿瘤、晚期肿瘤细胞或肿瘤微环境似乎都不表达瘦素基因。然而，表达瘦素受体的恶性肿瘤却因瘦素的存在而受益匪浅--瘦素越多，生长越快。

研究小组开始思考，通常在血液中循环的瘦素是否通过为肿瘤输送营养和其他因子的血管到达肿瘤。通过一系列实验，他们提供了令人信服的证据，证明情况确实如此。此外，他们还证明，癌症干细胞内的Lepr/瘦素信号刺激了许多已知在癌症中被过度激活的通路，包括PI3-激酶、AKT和mTOR通路。

综上所述，研究人员揭示了单个癌基因是如何触发癌症干细胞的自我更新的。

(责任编辑：泉水)

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