在衰老研究领域，端粒一直是备受关注的热点。2025年3月27日，《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）发表了一项题为“Long telomeres protect against age-dependent cardiac disease caused by NOTCH1 haploinsufficiency”的研究。来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institute）的科学家发现，长端粒能够防止小鼠出现与衰老相关的人类疾病，从而证实了长端粒的保护作用。

端粒是染色体末端的结构，对维持人类基因组稳定至关重要。端粒本质上是DNA序列，类似于鞋带两端的塑料封套，防止染色体“松开”。然而，端粒本身也有寿命，被称为“生命时钟”：细胞每分裂一次，端粒就缩短一次；当端粒缩短到极限时，细胞便无法继续分裂而死亡。

端粒损伤与多种衰老相关疾病有关，但端粒长度如何影响人类疾病在很大程度上仍是一个谜。在这项研究中，科学家使用了携带与心脏病相关人类基因突变的小鼠。结果发现，缩短这类小鼠的端粒会导致心脏瓣膜和血管中致命的钙积累。

钙化性主动脉瓣疾病（Calcific aortic valve disease, CAVD）会导致钙在心脏瓣膜和血管中积累，直至瓣膜变得像骨头一样坚硬。目前，该疾病只能通过心脏手术置换瓣膜来治疗。CAVD随年龄增长而发病，并与NOTCH1基因突变相关。

该研究的通讯作者Deepak Srivastava博士

小鼠与人类的不同

人类每个基因通常有两个拷贝。当其中一个拷贝丢失时，剩余的基因可能无法产生足够的蛋白质来维持其功能。在人类中，蛋白质水平减半常导致疾病，但拥有相同类型基因变化的小鼠却常能免于疾病。科学家此前未能找出原因。

在这项研究中，科学家将端粒长度与患病风险或疾病抵抗性关联起来。事实上，实验室小鼠的端粒比人类更长。研究人员认为，正是这一点使小鼠“避开”了年龄相关基因疾病，如CAVD。

对小鼠模型的特殊设计

由于仅携带NOTCH1突变不能在小鼠中诱导瓣膜疾病，研究人员创建了一种不仅丢失NOTCH1基因一个拷贝、同时端粒更短的小鼠模型。值得注意的是，这种端粒更短且携带NOTCH1突变的小鼠表现出了在人类中观察到的所有心脏异常，包括瓣膜钙化。端粒最短的小鼠心脏损伤最大，一些小鼠甚至在新生时就表现出瓣膜疾病的迹象。科学家认为，端粒长度通过改变与CAVD相关通路中的基因表达，影响疾病的严重程度。

先前的研究表明，与同龄健康个体相比，瓣膜钙化患者具有更短的端粒。此外，一些携带NOTCH1突变的患者在50多岁时患上CAVD，而其他携带NOTCH1突变的患者一出生就患有致命的瓣膜异常。基于这一新发现，研究人员猜测，端粒长度可能解释了疾病严重程度的多样性。

长端粒的其他保护证据

斯坦福大学参与该研究的科学家在先前的研究中证实，缩短杜氏肌营养不良症小鼠模型的端粒也引发了更多类似人类的疾病。这些结果提示，端粒长度可能是许多突变相关疾病的“保护伞”。

目前，研究人员正计划使用CAVD小鼠模型测试几种潜在药物，希望开发出针对该疾病的首个药物治疗方法。