B型分泌素GPCR家族由15种肽类激素受体组成，包括胰高血糖素受体、血管活性肠肽受体、胰高血糖素样肽受体和甲状旁腺激素受体等，在体内激素平衡调节中发挥关键作用，是治疗骨类疾病、代谢性疾病和神经系统疾病的重要药物作用靶标。由于目前对该家族受体的激活机制及构象变化知之甚少，基于其下游信号通路的药物开发举步维艰。

中国科学院上海药物研究所徐华强课题组与王明伟课题组合作研究，于近日发现了B型G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）新的激活机制。3月30日，国际学术期刊《生物化学杂志》（The Journal of Biological Chemistry）在线发表了题为Rearrangement of a polar core provides a conserved mechanism for constitutive activation of class B G protein-coupled receptors 的研究论文。

该研究工作以胰高血糖素受体为研究对象，提出了其激活的分子机制，即受体第六跨膜区被保守极性口袋和疏水区域限制在非活性构象，破坏这两个关键结构域会使第六跨膜区的构象发生改变从而产生自我激活效应。研究人员还发现，该保守极性口袋的重组也会导致其他B型GPCR（如血管活性肠肽受体I、促肾上腺皮质激素释放因子受体I、甲状旁腺激素受体I和垂体腺苷酸环化酶激活多肽受体I等）的自我激活，说明重组该保守极性口袋为B型GPCR的共有激活机制。

该研究成果也解释了人们20年前所观察到的现象，即为何甲状旁腺激素受体中的双位点突变会引起受体发生自我激活而导致Jansen’s Metaphyseal Chondrodysplasia（一种先天性软骨发育异常症）。

论文的第一作者为上海药物所徐华强课题组博士殷艳婷，通讯作者为入选国家“千人计划”的研究员徐华强及王明伟。该研究工作由上海药物所、美国温安洛研究所、复旦大学等机构合作完成，获得了国家自然科学基金委项目、温安洛基金项目、NIH基金项目、科技部项目、中科院战略性先导科技专项（B类）、上海科技发展基金、CAS诺和诺德研究基金等的大力支持。

B型GPCR的TM2、TM3、TM6和TM7的保守氨基酸通过形成极性口袋来稳定受体的未激活构象