图: 全基因组筛选以及 NF90/NF110 对 circRNA 表达和病毒免疫功能的调控机制

6 月 15 日，国际著名学术期刊 Molecular Cell 在线发表了中国科学院－马普计算生物学研究所杨力研究组和中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组关于环形 RNA（circRNA）研究的最新进展：“Coordinated circRNA biogenesis and function with NF90/NF110 in viral infection”。该研究通过全基因组筛选发现了一系列与环形 RNA 生成加工等密切相关的反式作用蛋白因子，包括与抗病毒免疫相关的 NF90 和 NF110 等，揭示其通过结合两侧内含子配对序列进而促进环形 RNA 产生的机制，并阐明环形 RNA 通过与 NF90/NF110 的竞争性结合在抗病毒免疫过程中发挥重要功能作用。

研究组系统揭示了顺式元件－内含子互补配对序列对环形 RNA 表达的关键作用（Zhang et al., Cell 2014; Zhang et al., Cell Rep 2016）；表明不同顺式内含子互补配对序列的竞争性配对可以导致环形 RNA 的可变反向，进而从一个基因位点产生多个环形 RNA 分子（Zhang et al., Genome Res 2016）；通过系统衡量不同物种中顺式作用元件对环形 RNA 生成的作用，阐明了人基因组中所蕴含的大量 Alu 序列是环形 RNA 在人中高表达的主要原因之一（Dong et al., RNA Biol 2017）。尽管已有的这些研究在多个水平系统揭示了顺式内含子互补配对序列对环形 RNA 生成的关键调控作用，但是虽然具有相同的基因组序列，同一位点的环形 RNA 表达在不同的组织 / 细胞中存在着非常大的差异，这表明还存在反式因子水平的调控作用。同时，虽然已有一些特殊环形 RNA 的功能被逐渐揭示出来，对大部分环形 RNA 在细胞中的重要功能研究还缺乏系统的研究，我们认为与环形 RNA 结合的蛋白因子可能与环形 RNA 的重要生物学功能密切相关。

在这项最新的研究中，科研人员通过全基因组筛选发现了一系列与环形 RNA 生成加工等密切相关的反式作用蛋白因子，包括与抗病毒免疫相关的 NF90 和 NF110 等，敲低 NF90/NF110 均可以显著降低内源环形 RNA 的表达，其主要通过结合环化外显子两侧的内含子配对序列进而促进环形 RNA 的加工。更为重要的是，NF90/NF110 也和成熟的环形 RNA 直接结合形成 circRNP，并在抗病毒过程中发挥重要的免疫功能。当病毒感染时，NF90/NF110 出核并导致环形 RNA 表达降低；同时，NF90/NF110 更多地从 circRNP 中被释放出来结合到病毒 mRNA 上，发挥抗病毒的作用（如图所示）。研究还发现，无论是内源存在的环形 RNA、还是人为构建的环形 RNA 都具有这种结合 NF90/NF110 发挥功能的潜力，这表明环形 RNA 参与抗病毒免疫反应的普遍性。

该项研究在陈玲玲研究员和杨力研究员的共同指导下，由生化与细胞所博士研究生李响、刘楚霄和计算生物学所助理研究员薛蔚共同完成。该研究得到生化与细胞所分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、化学生物学技术平台以及计算生物学所生物医学大数据中心多维组学数据平台的大力支持，并得到来自科技部、基金委和中科院的经费支持。