近年来，利用免疫系统对抗癌症的免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。免疫检查点抑制剂类的药物（如PD-1抑制剂）在一些患者中取得了显著成功。但是，仍然有许多癌症患者对免疫疗法没有反应，或者经历疾病复发。其中， T细胞耗竭是免疫疗法成功的主要障碍。近日，圣裘德儿童医院免疫学助理研究员Ben Youngblood博士领导的一个研究小组揭示了一种与表观遗传相关的T细胞耗竭的机制。更令人惊喜的是，一种化疗药物——地西他滨能够扭转这一过程。这一研究发表于6月29日的Cell期刊上。

所谓免疫疗法，就是利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。众所周知，免疫系统能帮助我们抵抗病毒感染之类的疾病，但却对肿瘤束手无策。事实上，在肿瘤突变早期，它们也处于免疫系统的监视之下。但是，狡诈的肿瘤自身会表达一些抑制免疫反应的分子，如PD-L1，以对抗免疫系统的监视。在免疫系统和肿瘤分子的持久战中，疲惫的T细胞逐渐失去功能并在细胞表面表达一些抑制免疫反应的分子，如PD-1，这就是我们所说的T细胞耗竭。

虽然科学家们开发了一些抑制PD-1等免疫检查点的药物，但是，它们只能部分地逆转T细胞耗竭。因此，基于PD-1抑制剂的免疫治疗对许多患者的效果并不好。

1表观遗传相关T细胞耗竭，PD-1抑制剂束手无策

在这项新研究中，研究人员探索了病毒感染和肿瘤引发T细胞耗竭的机制。最终他们发现了罪魁祸首——与DNA甲基化相关的表观遗传学机制，它阻碍了T细胞对肿瘤抗原的反应能力。

表观遗传是控制基因表达的分子开关。如果将基因组中数千个单独的基因比作存储在计算机磁盘上的数据，那么表观基因组就像一组控制存储数据如何倍读取的计算机程序。

研究人员发现，目前应用广泛的PD-1抑制剂并不能消除表观遗传相关的T细胞耗竭。 Youngblood说：“这一发现表明，至少就PD-1来说，治疗效果必然会很短暂，并且容易复发。”

有没有办法阻断T细胞耗竭相关的DNA甲基化过程呢？

模式图。图片来源：Cell

2PD-1抑制剂与地西他滨联用增强抗肿瘤效果

研究人员使用了一种能抑制DNA甲基化的化疗药物——地西他滨。在用其治疗肿瘤小鼠时，小鼠的T细胞增强了。

Youngblood说：“我们发现这种治疗逆转了耗竭的状态。当我们再用PD-1治疗小鼠时，它们的T细胞积极增殖，并恢复了活力。T细胞增殖强化与肿瘤生长抑制存在显著的关联。这意味着，联合表观遗传重编程与免疫检查点抑制可以提高治疗效果。

Youngblood表示，这项研究结果对治疗慢性病毒感染（特别是艾滋病毒）具有重要意义。 “我们知道HIV患者的T细胞已经耗竭了。虽然一些高效的药物能够将病毒载量降低到不可检测的水平，但是这种治疗方法十分昂贵，而且无法治愈。我乐观地认为，免疫系统是治疗艾滋病毒感染的最终希望，而我们的研究向这个目标迈进了一步。”

不过，Youngblood强调，Cell报告的这项研究是在小鼠中进行的。 因此，他和同事现在正在探索人类癌症的表观遗传学耗竭机制，以确定是否与小鼠中的机制相似。

此外，他们还在寻找癌症和病毒感染中的T细胞耗竭机制之间的差异和相似之处。 这种基础理解将有助于免疫治疗对慢性病毒感染如HIV中的应用。

通讯作者Benjamin Youngblood（左）和第一作者Hazem Ghoneim（右）。图片来源：St. Jude Children's Research Hospital

参考资料：1）De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation

2）Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections