精准癌症治疗通过整合肿瘤生物学与前沿技术，能够识别基因改变并匹配抗癌药物。Pauli等人在《自然》杂志上发表的研究，利用肿瘤样本DNA测序和患者细胞模型测试，为个性化治疗开辟了新篇章。该研究采用高通量药物筛选评估治疗反应模式，扩大选择范围，推动癌症治疗走向个体化。

Pauli及其同事发起了一项临床研究计划，通过对肿瘤组织和健康组织的蛋白质编码区域进行DNA测序，确定可能作为药物靶点的肿瘤特异性变化。然而，仅凭DNA序列信息不足以有效指导大多数治疗决策。在501名晚期癌症患者中，仅约10%具有可直接匹配FDA批准靶向药物的基因改变，包括非标配药物使用（即一种肿瘤药物用于另一种肿瘤）。

相比之下，研究人员发现约40%的肿瘤可通过较宽松但广泛接受的标准（如临床试验用药）进行治疗。即便如此，对大多数患者而言，DNA测序结果因可用药物有限而不足以实现个性化医疗。

这促使Pauli等人探索另一种方法：使用体外3D细胞培养系统——类器官（organoids），该系统保持细胞间相互作用及细胞外基质，能更好地保留组织生物学特性。类器官为药物敏感性筛选提供了大规模平台，并具备快速临床应用的周转时间。他们构建了包含近160种化合物的文库，通过测试识别出有效的药物及组合，限制癌细胞生长。此外，将类器官移植到免疫缺陷小鼠体内，生成“患者衍生异种移植”（PDX）模型，这是癌症治疗前评估的黄金标准。该研究提供了一种基于类器官的高通量药物筛选方法，并在同一来源的PDX中进行验证。

研究涵盖145个样本（18种肿瘤类型），从原发性肿瘤活检或转移灶中成功培养56种类器官和19个PDX模型。对4例患者进行了详细的DNA测序、高通量药物剂量反应测试及PDX验证。体外鉴定有效靶向药物后，基于二次筛选选择最优组合进行验证。值得注意的是，个体化治疗方案未在患者身上测试，因此无法证明临床有效性。作者也承认，批准或实验药物的“非标准化”使用仍是巨大挑战，限制了基于此类平台的临床测试。

通过将高通量药物敏感性分析与基因组图谱结合，研究揭示了对化疗不敏感的白血病案例。在非标准化用药条件下（如同情用药），白血病患者通过有效药物敏感性筛查可接受预期药物组合，并获得短期反应。然而，研究者也发现，随着白血病进展，肿瘤对体外测试药物产生耐药性，DNA测序揭示了与疾病进展相关的基因改变。

基于肿瘤的药物筛选平台能否精确预测临床反应，取决于培养物是否保留肿瘤的复杂分子和生物学特性。尽管癌症DNA和转录特征在临床前模型中与原始肿瘤相似，但免疫和血管微环境存在差异。针对免疫检查点抑制剂及肿瘤-基质相互作用的药物，无法被纯癌细胞类器官识别。此外，类器官常高表达外源物质反应和代谢相关基因，可能影响癌细胞生长和存活。药物在临床前模型和人体中的激活过程差异，以及化合物半衰期和肿瘤部位浓度的差异，均可能导致体外观察到的反应无法保证患者反应。

尽管如此，Pauli等人的研究中，类器官和PDX系统之间的药物反应模式相对一致。未来技术进步可能提高预测能力，包括包含多种细胞类型（如基质细胞）的类器官，以及人源化免疫缺陷小鼠PDX模型，以促进免疫疗法研究。

患者细胞库的真正潜力在于生成大型共享数据库，用于研究肿瘤基因组学与药物敏感性之间的相关性，并识别优于标准化疗的药物组合。由于特定基因改变通常是短暂的，且最有效的药物组合无法仅基于DNA测序结果选择，因此两种相关性分析可能特别有洞察力：一是对不同机制药物反应指标的交叉比较，以锚定联合疗法；二是将药物敏感性与肿瘤基因组学关联，即使仅有基因组数据，也可选择协同药物组合。Pauli等人描述的精准治疗方法有助于弥合癌症基因组学理解与个性化治疗设计之间的鸿沟。尽管该方法仅在少数机构尝试，但类器官高通量筛选平台已发现意想不到的药物靶向。

这种方法允许在临床试验中评估肿瘤药物敏感性。为促进更广泛的临床应用，必须提高从肿瘤样本建立类器官的成功率，并探索替代来源（如血液样本），以避免依赖实体瘤活检。未来，结合基因组分析，了解药物敏感和耐药的进化过程，类器官药物筛选技术可能为晚期癌症的真正个性化、适应性和动态治疗铺平道路。