威尔康奈尔医学院研究人员的一项新研究表明，一种使用实验室培养的类器官组织对癌症进行建模的药物筛选系统，有助于发现未来胰腺癌治疗的一个有希望的目标。

在12月26日发表在《细胞干细胞》杂志上的这项研究中，科学家们在他们的胰腺肿瘤类器官上测试了6000多种化合物，这些类器官含有一种常见的胰腺癌驱动突变。他们发现了一种化合物——一种名为马来酸哌克昔林的现有心脏药物——可以有效抑制类器官的生长。

研究人员发现，类器官中的致癌突变会迫使胆固醇产生异常高的水平，而该药物在很大程度上可以逆转这种情况。

“我们的研究结果表明，过度活跃的胆固醇合成是大多数胰腺癌中可能存在的一个弱点，”该研究的共同资深作者 Todd Evans 博士说，他是外科研究副主席、Peter I. Pressman MD 外科教授、也是一名外科教授。威尔康奈尔医学院哈特曼治疗性器官再生研究所成员。

“这项研究还强调了使用基因明确的类器官来模拟癌症和发现新的治疗策略的价值，”基因组健康中心主任、Kilts Family 外科教授和成员、共同资深作者 Shuibing Chen 博士说。威尔康奈尔医学院哈特曼治疗性器官再生研究所的教授。

基于肿瘤类器官的筛查系统

类器官已成为研究健康和疾病组织的流行工具。它们可以由人类或动物组织制成，可以重建器官的大部分复杂结构，并且可以通过基因工程进行精确建模。类器官还可以利用其癌症驱动基因突变来模拟特定的肿瘤类型。事实上，当这些肿瘤类器官源自人体组织时，它们有可能比任何动物模型更好地模拟人类癌症。

在这项研究中，研究人员针对最常见的胰腺癌——胰腺导管腺癌（PDAC）建立了一个基于类器官的自动药物筛选系统，这是最无法治愈和致命的癌症之一。这些由正常小鼠胰腺组织制成的类器官经过工程改造，含有已知可驱动人类胰腺肿瘤的各种突变。所有类器官都含有 KrasG12D，这是大多数 PDAC 病例中发现的癌症驱动突变基因的小鼠版本。

研究人员在类器官上测试了包含 6,000 多种化合物的库，其中包括 FDA 批准的药物，确定了几种可能严重破坏类器官生长的化合物。其中最好的是马来酸哌克西林，这是一种用于治疗心绞痛的心脏病的老药。适度剂量的药物可以阻止所有含有 KrasG12D 的类器官的生长，并在几天内彻底破坏其中一些类器官，同时对缺乏突变的健康类器官没有不利影响。该药物对移植到小鼠体内的小鼠和人类 PDAC 衍生肿瘤类器官以及携带其他类型 Kras 突变的人类肿瘤类器官具有类似的作用。

通过比较经过处理和未经处理的类器官中的基因活性模式，研究人员发现，与癌症相关的突变体 Kras 极大地促进了类器官细胞中胆固醇的产生，而马来酸 Perhexiline 通过抑制称为 SREBP2 的关键胆固醇代谢途径调节因子来对抗这种效应。

胆固醇作为新兴的癌症靶点

胆固醇作用的发现并不完全令人惊讶，因为胆固醇是制造新细胞的重要组成部分，也是细胞存活的促进剂。众所周知，它是一些其他肿瘤（包括肺肿瘤）恶性生长的重要维持者。现在，结果表明靶向它可能是针对 PDAC 的有效新治疗策略。

Perhexilinemaleate 在含有几种不同 Kras 突变的人类类器官中的有效性也表明，涡轮增压胆固醇合成可以成为 KRAS 突变癌症的一般治疗目标。

“我们希望我们的胆固醇靶向策略将独立于特定的 KRAS 突变，并使治疗的肿瘤难以产生耐药性，”Evans 博士说，他也是 Sandra 和 Edward Meyer 癌症中心的成员。

马来酸哌克西林不太可能按原样用于治疗 PDAC。尽管它在澳大利亚和其他一些国家仍被作为心绞痛药物使用，但它可能会产生严重的副作用，包括肝损伤和周围神经损伤，这就是为什么它在 20 世纪 80 年代从几个欧洲市场撤回，并且从未在 2019 年获得批准。美国。

“我们想要一种更好的化合物来治疗癌症，”陈博士说。她说，该药物化学结构的简单性表明它可能可以被修改以提高其效力、安全性、血流半衰期和其他特性。

该团队现在计划使用马来酸哌克西林作为开发更精细的候选 PDAC 药物的起点，并作为研究 PDAC 和其他癌症中胆固醇合成的实验室工具。