科学家在临床研究中开发出可杀死所有实体瘤的靶向化疗方法

City of Hope scientists develop targeted chemotherapy able to kill all solid tumors in preclinical research

美国最大的癌症研究和治疗机构之一希望之城（City of Hope）的研究人员发表了一项新研究，解释了他们是如何利用一种曾被认为对靶向治疗来说过于棘手的蛋白质--增殖细胞核抗原（PCNA），开发出一种在临床前研究中似乎能消灭所有实体瘤的靶向化疗方法的。

科学家们还在继续研究这种抗癌药在动物模型中发挥作用的基本机制，他们指出，目前正在进行一项一期临床试验，在人体中测试希望之城开发的疗法。

希望之城分子诊断与实验治疗学系教授、M.T. & B.A. Ahmadinia 分子肿瘤学教授 Linda Malkas 博士说，大多数靶向疗法只针对单一途径，这使得狡猾的癌症发生突变，最终产生抗药性。

然而，Malkas 在过去二十年中一直在开发的抗癌药 AOH1996 针对的是 PCNA 的一种癌症变体，PCNA 是一种突变型蛋白质，在所有扩展肿瘤的 DNA 复制和修复中起着关键作用。

"PCNA就像一个重要的航空枢纽，包含多个登机口。数据表明，PCNA 在癌细胞中发生了独特的改变，这一事实使我们能够设计出一种药物，只针对癌细胞中 PCNA 的形式。发表在《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology）上的这项新研究的资深作者马尔卡斯说："我们的杀癌药物就像一场暴风雪，关闭了一个重要的航空枢纽，只在载有癌细胞的飞机上关闭所有进出航班。

"研究结果令人鼓舞。在细胞和动物模型中，AOH1996 作为一种单一疗法或联合疗法可以抑制肿瘤生长，而且不会产生毒性。目前，希望之城正在对这种研究性化疗药物进行第一阶段人体临床试验。

AOH1996 在治疗乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌细胞的临床前研究中效果显著，并由 City of Hope 公司独家授权给 RLL, LLC 公司使用。

研究人员在 70 多种癌细胞系和几种正常对照细胞中测试了小分子 PCNA 抑制剂 AOH1996。他们发现，AOH1996 能通过破坏正常细胞的繁殖周期选择性地杀死癌细胞。它针对的是一种叫做转录复制冲突的东西，当负责基因表达和基因组复制的机制发生冲突时，就会出现这种冲突。

这种试验性疗法能阻止 DNA 受损的细胞在 G2/M 期分裂，并在 S 期复制有问题的 DNA。因此，AOH1996会导致癌细胞死亡（凋亡），但不会中断健康干细胞的繁殖周期。

"这项研究的第一作者、希望之城贝克曼研究所分子诊断与实验治疗系副研究员Long Gu博士说："从来没有人将PCNA作为治疗靶点，因为它被认为是'不可药用'的，但很明显，希望之城能够针对一个具有挑战性的蛋白靶点开发出一种研究药物。

"我们发现 PCNA 是导致癌细胞核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在，并能对其进行抑制，我们将深入挖掘，了解这一过程，开发出更多个性化、有针对性的癌症药物。"

有趣的是，实验表明，这种试验性药片使癌细胞更容易受到导致DNA或染色体损伤的化学药剂（如化疗药物顺铂）的影响，这暗示着AOH1996可能成为联合疗法以及开发新型化疗药物的有用工具。

"希望之城拥有世界领先的癌症研究机构。他们还拥有推动转化药物发现从实验室进入临床、造福有需要的患者的基础设施，"该研究的合著者、希望之城下属转化基因组研究所的杰出教授、医学博士丹尼尔-冯-霍夫（Daniel Von Hoff）说。

下一步，研究人员将更好地了解其作用机制，以进一步改进正在进行的人体临床试验。

More information: Long Gu, Small Molecule Targeting of Transcription-Replication Conflict for Selective Chemotherapy, Cell Chemical Biology (2023). DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.07.001. www.cell.com/cell-chemical-bio … 2451-9456(23)00221-0

(责任编辑：泉水)

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