论文解读：

生命的功能是信号传导密码来体现或来执行的，比如我们遗传的物质基础是DNA，它贮藏了我们生命的各种密码，其中最基本的一种是20种氨基酸编码。同样，GPCR信号通路需要“开”与“关”来调节，而“关”的信号就是由GPCR磷酸化密码来决定的。鉴定与解释GPCR磷酸化密码乃是当今细胞信号传导领域最重要的一个科学问题。

GPCR是目前最成功的药物靶标，迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。GPCR作为细胞信号转导的“信号兵”，是通过下游G蛋白和阻遏蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号。当受到外界信号刺激，GPCR激活G蛋白调节第二信使产生，进而“开放”下游信号传导。为了“关闭”这一信号，GPCR激酶（GRK）将GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化随即激活阻遏蛋白并与之形成紧密结合为复合物，进而介导信号“关闭”。因此，阻遏蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键，而GPCR的尾部磷酸化则是破解GPCR招募并结合阻遏蛋白难题的关键密码。

徐华强领衔的交叉团队在2015年利用X射线自由电子激光技术，率先在Nature杂志发表了视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构【1】。该结构是继2011年人β2肾上腺素受体与Gs蛋白复合物晶体结构获得解析后首个GPCR与Arrestin复合物的完整复合体结构，为揭示两者间的相互作用奠定了结构学基础。然而， GPCR与Arrestin的相互作用依赖于GPCR尾端氨基酸残基的磷酸化来介导，由于该结构不包含视紫红质尾部的高分辨率结构，因此GPCR通过其尾部磷酸化进而招募arrestin的分子机制仍然未知。而徐华强团队新发表于Cell的这篇文章不仅提供了视紫红质和阻遏蛋白复合物整体组装的结构信息，更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码——GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化招募并与阻遏蛋白结合，同时发现该密码对整个GPCR蛋白组具有普遍性。

据悉，这个项目由国家“千人计划”特聘教授徐华强和美国温安洛研究所Karsten Melcher合作主导完成。项目合作机构遍布全球，包括加拿大多伦多大学、斯克利普斯研究所、德国Desy自由电子激光科学中心、斯坦福大学、德国汉堡超快成像中心、加州大学洛杉矶分校、南加州大学、上海科技大学和范德堡大学等。该研究获得国家“重大新药创制”重大专项、973、先导专项以及国际项目等基金的资助。

后记：十年前，中科院上海药物所就有课题组重新开始了GPCR药理学研究并建立了一系列的筛选模型。然而随着GPCR结构生物学的快速发展，药物所的领导班子意识到了亟需引进GPCR结构生物学人才，为靶向GPCR的药物研发奠定结构基础。值得一提的是，2010年，国家千人计划获得者徐华强博士受聘于药物所筹建GPCR结构生物学平台；2011年，两位年轻的GPCR结构生物学家吴蓓丽博士和赵强博士加盟药物所；同时，他们的导师——国际GPCR结构生物学领军人物——Raymond C. Stevens教授也以特聘研究员身份加盟药物所。药物所GPCR结构生物学研究在徐华强研究员、吴蓓丽研究员和赵强研究员等学者的带领下，通过与药物所药物化学家、药理学家和计算生物学家的密切合作，取得了飞速发展，仅6年多的时间里就取得了多项重大科研成果，测定了7类GPCR的10个晶体结构，在Nature、Science、Cell等杂志上发表了十多篇研究论文。今年5月份，中科院上海药物研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体（GCGR）全长蛋白的三维结构，揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制。

封面图片说明：磷酸化视紫红质和阻遏蛋白复合物的高分辨率三维结构。蓝色所示为视紫红质的结构；黄色所示为阻遏蛋白的结构；灰色和红色球状结构为细胞膜磷脂；深蓝、蓝和红色小球所示为视紫红质的磷酸化氨基酸。

参考文献：

1、Kang, Y., Zhou, X. E., Gao, X., He, Y., Liu, W., Ishchenko, A., ... & Xu, H. (2015). Crystal structure of rhodopsin bound to arrestin by femtosecond X-ray laser. Nature, 523(7562), 561.

徐华强研究员简介