白色念珠菌是一种常见的人体条件致病真菌，能引起多种感染，包括阴道念珠菌病、口腔念珠菌病（鹅口疮）以及血液和深部器官感染。每年全球有超过7500万女性感染阴道念珠菌，1300万例鹅口疮病例，血液和器官感染病例超过40万。由于对白色念珠菌的基础生物学和感染机制研究相对不足，临床上用于预防和治疗的药物有限。菌丝的发育是白色念珠菌的关键致病特征，抑制菌丝形成可大幅降低其毒性，因此相关的调控因子成为新型抗真菌药物的潜在靶点。

三羧酸循环（TCA循环）是细胞能量代谢的核心途径，负责生成ATP等能量货币和代谢中间产物，调控细胞的多项生理功能。作为Crabtree阴性酵母的白色念珠菌，TCA循环在适应人体低氧和高二氧化碳环境中尤为重要。近期，中国科学院微生物研究所黄广华课题组系统研究了TCA循环相关基因在白色念珠菌中的作用，揭示其在能量代谢、二氧化碳感应和菌丝发育中的调控机制。

研究发现，柠檬酸合成酶和顺乌头酸酶等关键酶在碳源利用和菌丝形成中起重要作用。通过遗传和生化实验，阐明了这些因子在调控代谢和致病性中的具体机制。更为重要的是，研究揭示TCA循环与热激反应调控因子Sfl2以及保守的cAMP/PKA信号通路协同调节白色念珠菌对环境中二氧化碳浓度变化的响应。ATP和cAMP作为信号分子，连接了TCA循环与cAMP/PKA通路，调控细胞的代谢状态。环境中二氧化碳浓度升高会促进TCA循环的活性和菌丝生长，Sfl2在这一过程中起到关键调控作用。RNA测序结果显示，敲除SFL2基因显著阻断了菌株对二氧化碳升高的应答反应。

该研究首次系统性揭示了TCA循环在白色念珠菌二氧化碳感应和致病性调控中的作用，阐明了多条信号通路通过小分子协同应对宿主环境变化的机制，极大丰富了对真菌适应宿主环境的理解，为抗念珠菌新药研发提供了理论基础。研究成果已于近期发表在国际著名期刊PLoS Genetics上，陶丽副研究员为第一作者，黄广华研究员为通讯作者。该项目得到了国家自然科学基金委“面上项目”、“优青”、“杰青”以及中科院青年创新促进会的支持。

参考文献：
文章链接：http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006949