α-突触核蛋白（绿色）形成长螺旋状纤维（上图）。在纤维形成过程中，蛋白质从脂质膜（底部）中提取脂质（灰色/红色），并将这些脂质纳入纤维结构中。图片来源：Benedikt Frieg

帕金森病是继阿尔茨海默病之后世界上最常见的神经退行性疾病，全球有超过600万人受其影响。该病的病理特征之一是α-突触核蛋白错误折叠并聚集形成线状纤维结构，这些纤维进一步凝结成团块，可能损伤神经细胞。

近日，一个国际研究团队首次揭示了脂质如何与α-突触核蛋白纤维表面结合，并影响纤维内部蛋白质的排列。研究还发现，候选药物anle138b能够与这种脂质-纤维复合物内部的管状孔结合。这一发现为帕金森病的诊断和治疗开辟了新的途径。

帕金森病是一种多面性疾病，进展期表现为肢体颤抖、肌肉僵硬、行动迟缓，部分患者还出现认知障碍或抑郁。目前，帕金森病以及相关的路易体痴呆症和多系统萎缩症均无法治愈。

大脑中的明显沉积物

帕金森病的一个显著特点是大脑中α-突触核蛋白的异常聚集。α-突触核蛋白由氨基酸长链组成，需要正确折叠才能发挥功能。错误折叠的蛋白质会堆积成高度有序的纤维，进而形成更大的聚集体。科学家认为，这些错误折叠的α-突触核蛋白积累会损害神经细胞功能并导致细胞死亡。

然而，正确折叠的α-突触核蛋白对神经细胞至关重要，它与脂质膜结合，参与囊泡运输和神经递质释放。Forschungszentrum Jülich小组负责人、杜塞尔多夫海因里希-海涅大学教授Gunnar Schröder指出：“脂质似乎也能与错误折叠的α-突触核蛋白相互作用。”哥廷根马克斯-普朗克多学科科学研究所（MPI）研究小组组长Bert de Groot补充道：“长期以来，人们怀疑脂质与错误折叠α-突触核蛋白的相互作用在帕金森病发病中起作用，但具体机制尚不清楚。”

脂质影响纤维的形成

现在，科学家利用低温电子显微镜首次观察到脂质分子如何与纤维表面结合并将各单元相互连接。结合计算机模拟和固态核磁共振光谱，研究团队展示了脂质和蛋白质在纤维内的相互作用方式。令人惊讶的是，在脂质存在下，形成了多种全新的纤维结构。MPI所长Christian Griesinger评论：“我们的发现强调，要理解α-突触核蛋白相关病症的分子基础，必须在脂质存在下研究α-突触核蛋白纤维。”

帕金森候选药物anle138b与脂质纤维结合

候选药物anle138b能够与脂质-α-突触核蛋白结构结合，附着在脂质纤维内的管状空腔中。阿尔茨海默病研究所研究小组组长Loren Andreas表示：“我们在其他与神经退行性疾病相关的错误折叠蛋白质（如tau和朊病毒蛋白）中也发现了这种空腔。anle138b是否也会以类似方式附着在这些蛋白质上，从而为这类疾病提供诊断和治疗方法，是一个令人兴奋的问题。”

Anle138b于2013年由Griesinger团队与慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的Armin Giese等人共同开发。在小鼠实验中，该化合物成功延缓了帕金森病进展。目前，MODAG AG公司与Teva公司合作进一步开发该化合物，I期临床研究显示其人体耐受性良好，可继续推进临床试验。

所有研究结果均发表在《自然通讯》（Nature Communications）上。