来自麻省理工学院（MIT）的研究人员开发了一种合成基因电路，当检测到疾病迹象时，能够触发身体的免疫系统攻击癌症。该电路在识别两个特定的癌症标志物后激活治疗应答，相关研究成果发表在《Cell》杂志上。

免疫疗法已被证实具有抗击多种癌症的潜力。MIT生物工程、电气工程与计算机科学助理教授Timothy Lu表示，近期多项临床试验成功验证了这种方法。Lu指出：“大量临床数据表明，通过正确方式刺激免疫系统，可以使其识别癌症。例如，检查点抑制剂能够阻断癌细胞阻止T细胞杀伤的信号，目前已开发出相应抗体来解除这些抑制，让免疫系统攻击癌症。”

尽管取得了成功，免疫疗法仍受限于肿瘤特异性抗原的缺乏，这些抗原能触发针对特定癌症的免疫应答。此外，一些全身性疗法表现出毒性问题。Lu提到，即使在最成功的试验中，也只有30%-40%的患者对治疗有应答。因此，科学家正推动联合疗法，将多种互补疗法结合以提升免疫应答。例如，一种免疫疗法敲除癌症产生的抑制信号后，肿瘤可能上调第二信号，而其他疗法可靶向该信号。

Lu强调：“我们的信念是开发更具特异性和靶向性的免疫疗法，在肿瘤局部起效而非全身治疗。其次，我们希望从一个‘包’中产生多种免疫疗法，从多途径刺激免疫系统。”为此，Lu与博士后Lior Nissim和Ming-Ru Wu团队构建了由DNA编码的基因电路，用于区分癌细胞与非癌细胞。该电路可定制对不同肿瘤的应答，基于电子学中的“与门”（AND gate）原理，仅当两个输入同时存在时才开启。

癌细胞与正常细胞的基因表达谱不同，研究人员开发了合成启动子——一段仅在癌细胞中启动基因表达的DNA序列。基因电路通过病毒递送至受影响区域的细胞中。合成启动子被设计为与肿瘤中活跃的特定蛋白结合，从而启动表达。“只有当两个癌症启动子都活跃时，基因电路才会开启，”Lu说。这使基因电路比现有疗法更精确地靶向肿瘤，因为它需要两个癌症特异性信号同时存在才能响应。

一旦激活，基因电路表达指导免疫系统靶向肿瘤细胞的蛋白，包括表面T细胞接合剂（可命令T细胞杀死细胞）和检查点抑制剂（为T细胞活力“刹车”）。在体外测试中，基因电路能在正常卵巢细胞和多种其他细胞中识别卵巢癌细胞。随后，在植入卵巢癌细胞的小鼠模型中，基因电路触发T细胞找到并杀死癌细胞，而不伤害周围正常细胞。研究人员还证明，该电路可轻松转化为靶向其他癌细胞，例如通过选择乳腺癌启动子，电路即可靶向乳腺癌细胞而非其他类型细胞。

最终，他们希望将该系统用于类风湿关节炎、炎性肠道疾病等自身免疫疾病。这一进展为抗击癌症开辟了新战线。研究人员计划在更多癌症模型中全面测试电路，并开发灵活且易于制造和使用的递送系统。

参考资料：
[1] Gene circuit switches on inside cancer cells, triggers immune attack